GPB: 王军和仝小林研究组合作发现葛根岑连汤通过肠道菌群的抗糖尿病作用归因于其关键成分小檗碱

2020年12月，中科院微生物研究所、中国医学科学院广安门医院、北京中医药大学等单位的相关研究人员在《Genomics, Proteomics & Bioinformatics》（IF: 7.05）上发表了题为“Antidiabetic Effects of Gegen Qinlian Decoction via the Gut Microbiota Are Attributable to Its Key Ingredient Berberine”的研究论文，揭示小檗碱可作为中药复方葛根芩连汤中调节肠道菌群治疗2型糖尿病的关键活性成分，并阐明了其可能的作用机制。

亮点概述：

GQD及其组分小檗碱有着相当的降血糖作用，并均可使肠道菌群结构恢复至与正常大鼠相似。

GQD及小檗碱处理均可导致粪杆菌属、罗斯氏菌属等丁酸盐产生菌的富集，并增加粪便中的短链脂肪酸水平。

GQD及小檗碱可相似地调控回肠基因的表达，下调免疫应答相关基因，上调脂代谢相关基因。

GQD及小檗碱均可降低血清中的促炎细胞因子浓度，并减少胰岛中的炎症相关基因的表达，以缓解系统性及局部炎症。

研究背景

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的代谢性疾病，其特征是低度炎症，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能异常。大量临床研究表明，几种由草药组成的传统或改良配方，除了比常规治疗方案便宜之外，还显示出更高的功效或引起更少的副作用。近年来，新的证据也暗示了肠道菌群在糖尿病的病理生理中的重要作用。与健康个体相比，T2DM患者肠道微生物组成和功能的变化已有多项研究报道，通过饮食调节或药物治疗糖尿病会导致肠道菌群改变。

葛根岑连汤（GQD）是一种中药配方，先前的研究已经证明，GQD可能通过诱导肠道菌群的变化并促进有益的类群，有效地用于糖尿病的预防和治疗。然而，就化学成分而言，大多数中药混合物的复杂性可能会阻碍其标准化和更广泛的应用。中药的活性药物成分（API）可以因草药质量的批次差异而变化，而对于混合物来说，理解其机理也很困难。确定关键的API可以极大地提高我们对药物的理解并促进其应用。

研究人员假设，GQD对T2DM的作用可以被小檗碱（BBR）概括并通过调节肠道菌群发挥作用。研究人员选择了GotoKakizaki（GK）大鼠作为自发、非肥胖T2DM的模型，设置正常Wistar大鼠（N组）、糖尿病模型组（D组）和三个药物干预组（包括二甲双胍（M），GQD和BBR组）。为了探索不同治疗方法对大鼠的影响，研究人员监测和分析了12周血糖水平和体重的变化。GQD和BBR治疗可以减轻大鼠模型中的糖尿病。

图1. 各组中不同药物治疗对大鼠新陈代谢的影响

个体治疗前后的肠道菌群结构显示， GQD和BBR处理均可将糖尿病GK大鼠的肠道菌群恢复到正常Wistar大鼠的肠道菌群，而BBR单独充当改变大鼠肠道菌群的主要驱动力。GQD和BBR处理都显著改变了肠道微生物群的结构，并富集了许多属，主要是丁酸生产菌，包括粪杆菌、玫瑰杆菌和梭状芽孢杆菌。更重要的是，BBR作为GQD的原料药之一，在改变大鼠肠道菌群结构方面取得了与GQD几乎相同的效果。

图2. 不同治疗组之间大鼠肠道菌群总体微生物结构的比较

为了确认丰富的属是否确实增加了丁酸的含量，研究人员接下来测量了短链脂肪酸（SCFAs）的粪便浓度。发现在GQD和BBR治疗组中均观察到乙酸，丙酸和丁酸的显着增加。GQD组的乙酸和丁酸水平明显高于其他任何组。此外，所有组之间的乙酸或丙酸水平无显着差异，而N组的丁酸水平明显高于所有治疗前的GK大鼠组。研究人员还检查了SCFAs水平与微生物属相对丰度之间的相关性，发现SCFAs，尤其是丁酸的浓度与上述几个丰富的属正相关，而与一些潜在致病的枯萎细菌如幽门螺杆菌则呈负相关。这些SCFAs的概况与相应组的肠道微生物组成的变化高度一致，表明通过GQD或BBR处理富集的属可能增加了SCFAs的产量。