Nature Communications：吞噬体去除真菌黑色素可重新编程巨噬细胞代谢，以增强抗真菌免疫力

细胞代谢的重新编程是一种基本机制，通过该机制，固有免疫细胞可以在宿主防御入侵病原体的过程中满足能量和新陈代谢的需求。微生物配体的感应驱动了糖酵解的上调，糖酵解提供了快速的能量来源，以支持抗菌功能和细胞因子的产生。病原体相关分子模式（PAMP）的识别推动了细胞新陈代谢和免疫细胞效应功能的实质性变化。

烟曲霉可引起多种具有不同临床表现的疾病，巨噬细胞在感染后，特别是在嗜中性粒细胞大量涌入之前，对防止真菌发芽和组织入侵发挥了至关重要的作用。尽管细胞代谢的调节是巨噬细胞功能活动所必需的，但是如何响应烟曲霉来协调这些过程仍然不确定。

2020年5月，葡萄牙米尼奥大学生命与健康科学研究所、法国巴斯德研究所、荷兰拉德堡德大学等单位的相关研究人员在《Nature Communications》上发表了题为“吞噬体去除真菌黑色素可重新编程巨噬细胞代谢，以增强抗真菌免疫力”的研究论文，阐明了宿主抵抗真菌黑色素所部署的免疫抑制机制。

研究人员首先探究了人类巨噬细胞与烟曲霉相互作用期间的宿主细胞代谢情况。发现巨噬细胞代谢受烟曲霉感染的调节，响应于烟曲霉的巨噬细胞的糖酵解会重编程，同时强调了真菌属的不同代谢策略，以便在感染期间生存和繁衍（图1）。

图1. 烟曲霉诱导巨噬细胞糖酵解

致炎细胞因子的产生、吞噬作用和杀伤是烟曲霉感染期间巨噬细胞的主要效应功能。因此，研究人员接着测试了使用竞争性己糖激酶抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解如何影响这些过程，并在肺曲霉病的小鼠模型中进行了验证。结果表明，葡萄糖代谢在体内诱导宿主对烟曲霉的反应中起重要作用（图2）。而进一步研究感染期间糖酵解激活的潜在机制发现，巨噬细胞中葡萄糖代谢的重新编程需要主动去除黑色素（图3）。

图2. 糖酵解是抗真菌免疫反应所必需的

图3. 细胞内的真菌黑色素的清除诱导葡萄糖代谢

髓细胞糖酵解的代谢重编程是由哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)的激活驱动的，mTOR是一种细胞内传感器，起葡萄糖代谢的主要调节器的作用，mTOR介导的糖酵解诱导需要激活缺氧诱导因子1亚基α(HIF-1α)和刺激糖酵解酶。研究人员进一步探究mTOR介导HIF-1α激活与巨噬细胞代谢重编程之间的联系，结果发现，通过mTOR和HIF-1α的信号传导是黑色素介导的巨噬细胞糖酵解激活所必需的（图4）。

图4. mTOR和HIF-1α重新编程以响应烟曲霉

由于真菌黑色素在吞噬体内螯合钙的能力是细胞内信号通路的主要抑制机制，因此研究人员最后评估了钙信号在感染过程中对巨噬细胞代谢的贡献。结果表明，钙信号传导的重塑可以实现宿主糖酵解，通过抑制钙/钙调蛋白（CaM）信号传导，从而实现有效的免疫代谢反应（图5）。

图5. 钙信号调节烟曲霉对葡萄糖的代谢

该研究为烟曲霉和免疫细胞的葡萄糖代谢之间的相互作用提供了新的见解，阐明了涉及抗真菌免疫激活的代谢谱。了解新陈代谢网络如何协调免疫细胞功能，有助于开发创新的治疗方法或新陈代谢辅助手段，以重新调整宿主细胞的免疫保护，防止感染。