Nature Communications：与小鼠相比，人类雪旺细胞损伤后的脂质代谢适应性降低

周围神经虽然具有内在的再生潜力，但这种潜力因患者的年龄、损伤位置和严重程度而异。在啮齿动物中，周围神经的再生能力取决于雪旺细胞(SchwannCell，SC)的特性。损伤后，SCs通常从分化的髓鞘状态转变为再生修复表型。外周神经损伤(PNIs)后的急性期包括SC重编程、轴突变性和髓鞘碎片清除，被称为沃勒变性。随后，在损伤后的较晚阶段，随着轴突的再生和靶组织的重新支配，修复SCs重新分化为髓鞘SCs。

PNI中SC反应的一般特征在人类和啮齿动物中可能是保守的。然而，与PNI患者相比，啮齿动物的再生长和功能恢复更快。目前，解释物种间差异再生潜力的分子机制还很少。这主要是因为几乎没有关于活体内人SCs反应的数据，大多数可用的数据都是在SCs培养中产生的。

2020年5月，德国乌尔姆大学的相关研究人员在《Nature Communications》上发表了题为“与小鼠相比，人类雪旺细胞损伤后的脂质代谢适应性降低”的研究论文，对PNI后人和小鼠的神经组织进行了全面的比较，阐明了脂质代谢调节SC再编程的新机制。

研究人员首先建立了一个体外模型，用以对比人类和小鼠神经中的急性SC反应。与SC培养相比，该模型保留了3D结构和细胞-细胞接触。这种神经体外培养可进行尽可能接近患者体内环境的SC反应的研究。结果发现，相较于小鼠，人类神经中的轴突变性和髓鞘脱落似乎是延迟的（图1）。

图1. 小鼠和人神经移植的组织学分析

SCs体内再编程的一个关键事件是从分化到修复的基因表达切换，研究小鼠和人类神经中SC再编程的差异。结果发现，与人类SCs相比，小鼠SCs在选定的基因(ATF3，Shh)上表现出更明显的修复SC表型，而其他基因则遵循保守的表达谱（图2）。而对人与小鼠SCs的全基因组转录组学比较发现，人类和小鼠的神经具有共同的炎症基因反应，但在IEG(即刻早期基因，包括cos,jun等)诱导方面有所不同（图3）。

图2. 人和小鼠雪旺细胞(SCs)损伤后基因表达谱的变化

图3. 人与小鼠神经外植体的转录分析

损伤诱导的小鼠SCs的一个显著变化是代谢适应，这影响糖酵解、柠檬酸循环和最明显的脂质代谢。许多与脂质代谢相关的基因组数据在小鼠中发生了改变，但在人类神经中基本上不存在这种情况（图4）。为了解释脂质基因调控对血脂水平的直接影响，研究人员随后进行了脂质组学研究。数据表明，鞘脂信号可能是调节受损小鼠急性反应的关键成分，但在人类神经中不是那么重要（图5）。

图4. 脂质代谢在损伤小鼠而非人的神经脂中下调

图5. 人和小鼠损伤神经的脂质组学分析

以前的研究表明，S1P与PPARg相互作用可以上调成脂基因。此外，药理学上的PPARg激活挽救了SCs的发育性髓鞘形成缺陷。接下来，研究人员探究了S1P水平和PPARg活性的变化是否影响受损神经中成脂基因的表达，以及PPARg在PNI相关基因表达中的作用。结果发现，PPARg激活通过有利于SC保持在分化状态而不是进入修复状态来干扰SC的重新编程。因此，PPARg可能在髓鞘形成和修复SCs之间的转换中起重要作用。

图6 . S1P/PPARg依赖的小鼠脂代谢调节和SC重编程

最后，研究人员探究了人类SCs对药理学PPARg调节的反应，研究人员用抗糖尿病药物PIO测试对人类SCs的影响，发现PIO增加了人类神经样本中PPARg、ACACA、FASN和DGAT2等基因的表达，而药理学的PPARg激活甚至导致了比未损伤的神经更高的mRNA丰度，这可能是由于损伤后PPARg的有限下调所致（图7）。