多囊肾的疾苦，药石无医？
多囊肾的“前世今生”
多囊肾病(PKD)是一种遗传性疾病，是儿童和成人终末期肾病的常见病因。常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)和常染色体隐性遗传多囊肾病(ARPKD)是与纤毛相关的疾病，是单基因多囊肾病的两种主要形式。ADPKD是一种常见病，多见于成人，而ARPKD是一种少见的多囊肾病(PKD)，通常表现为围生期或儿童期早期。ADPKD是最常见的遗传性肾病，也是终末期肾病最常见的病因之一。研究发现，ADPKD发生主要是由于编辑多囊蛋白PC1和PC2的PKD1和PKD2基因发生突变引起的，具有多种临床表现，如肾脏增大并伴有囊肿、高血压和多种肾外并发症，包括肝囊肿、颅内动脉瘤和心脏瓣膜病，表明ADPKD是一种全身性疾病。
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囊肿形成机制
PC1和PC2要分布于初级纤毛，但也不完全分布于初级纤毛，也包括细胞间连接和细胞基质界面。多胱氨酸蛋白也经过翻译后修饰，调节其转运、定位和功能。初级纤毛是一种毛发状结构，从肾上皮细胞的顶膜突入肾元的管腔。PC蛋白在不同亚细胞位置的分布需要它们来协调信号通路网络，以建立和维持分化的肾上皮细胞。
图1、导致常染色体显性遗传多囊肾病中囊肿形成进展的潜在因素
图2、囊肿形成和扩大的机制
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多囊肾病的鞘脂代谢
鞘磷脂和鞘糖脂是一类结构和功能都很重要的调节多种细胞过程的脂质，包括膜组织、增殖、细胞周期调节、凋亡、转运、迁移，以及炎症信号传导途径。鞘脂水平不平衡或亚细胞定位导致细胞过程失调，导致多发性疾病的发展和进展，包括多囊肾疾病(PKD)。
图3、鞘糖脂对纤毛和膜微域的贡献
研究人员为探究GSL对囊肿发生的影响，将肾脏囊肿小鼠模型JCK小鼠与GM3和Sphk 1敲除小鼠分别杂交。结果如图所示，显示在GM3敲除的情况下，可以保护肾脏囊肿的形成，而Sphk 1敲除则增加肾脏囊肿形成。
图5、ADPKD中鞘糖脂生物合成的激活
图6、鞘糖脂操作对小鼠囊肿发生的影响
图7、ADPKD中GSL失调的总结
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既非无药可医，你可愿医我
Thomas A Natoli等人表明，抑制神经酰胺积累可有效阻断多囊肾病的发生。LC-MS分析了人类多囊肾病和小鼠PKD模型的GM3代谢。鞘糖脂代谢的改变，伴随着GlcCer和LacCer丰度的升高，已在人类ADPKD和小鼠模型中被证实，表明鞘糖脂代谢在囊肿生成中起作用。加入鞘糖脂抑制剂可有效阻止肾脏发生。
图8、糖磷脂代谢在人和小鼠PKD肾脏中的改变
图9、用GENZ-123346阻断GlcCer合成酶活性可降低肾组织GlcCer丰度，有效抑制PKD
图10、GENZ-123346对pcy小鼠和pkd1条件性基因敲除小鼠的PKD有明显的抑制作用
目前没有FDA批准的药物治疗ADPKD，许多问题仍然没有答案。可能单药治疗并不足够，需要靶向多种分子途径来延缓囊肿的生长和疾病的进展，未来的研究，鞘脂代谢通路中的关键靶点将会成为治疗ADPKD的新选择。
参考文献：
