JGH: 持续光照可引起高脂喂养大鼠的鞘脂失调并促进脂肪性肝炎的发生

近几十年来，非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在全球范围内呈上升趋势，是最常见的慢性肝病。虽然肥胖、高热量饮食和久坐不动的生活方式等因素是NAFLD发病率增加的已知因素，但可能还涉及其他环境因素。一个可能的因素是人工照明的广泛应用。虽然人工照明提供了便利，加快了社会进步的步伐，但它也带来了环境光污染，因为它引起了昼夜节律的紊乱。尽管关于昼夜节律异常和脂肪肝的数据越来越多，但人工光(即光污染)对NAFLD昼夜紊乱的作用尚不清楚。

鞘脂是脂肪酸通过酰胺键连接到长链碱的脂类。这些分子，特别是神经酰胺（Cer）和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）都是生物膜的结构成分和参与细胞分裂、分化、基因表达和凋亡等多种细胞活动的生物活性分子。新的证据表明鞘脂在肝细胞死亡中的作用，这有助于NAFLD的进展。

2020年2月，中南大学湘雅医院、中国科学院遗传与发育生物学研究所、德克萨斯大学的相关研究人员在《Journal of Gastroenterology and Hepatology》上发表了题为“持续光照可引起高脂喂养大鼠的鞘脂失调并促进脂肪性肝炎的发生”的研究论文，阐述了光照对非酒精性脂肪肝的影响及其相关机制。

研究人员用32只雄性SD大鼠分为4组（每组8只）：1）正常饮食暴露于标准光暗周期（ND-LD）；2）正常饮食暴露于恒定光（ND-LL）；3）高脂饮食暴露于标准光暗周期（HFD-LD）；4）高脂饮食暴露于恒定光（HFD-LL）。处理12周后处死大鼠，进行病理生理学检查。采用靶向脂质组学方法测定血浆和肝组织中的鞘脂，包括神经酰胺、葡萄糖神经酰胺和乳糖神经酰胺、鞘磷脂和鞘氨醇-1-磷酸酯。

研究发现，正常大鼠持续光照可导致血糖异常和血脂异常。在高脂喂养的大鼠中，持续的光照使血糖异常、血脂异常、胰岛素抵抗、炎症和脂肪性肝炎加重（图1）。

图1. 持续光照会加重HFD大鼠NASH的严重程度，改变其肝脏时钟基因。

大鼠血浆和肝脏的热图分析和PLS-DA模型显示了各组间的脂质代谢情况不同，持续光照改变了ND和HFD喂养大鼠的脂质分布。持续光照可引起HFD大鼠鞘脂的失调，促进肝神经酰胺的积累（图2-图4）。

图2. 持续的光照可引起大鼠鞘脂的失调。

图3. 持续的光照会导致血浆鞘脂的失调。

图4. 持续光照可引起大鼠肝脏神经酰胺的积累。

为了确定哪些途径是造成肝脏神经酰胺的积累，研究人员测定了神经酰胺代谢酶相关mRNA的表达（图5）。

图5. 肝内神经酰胺的积累与神经酰胺代谢酶mRNA表达的改变有关。

最后，研究人员发现该神经酰胺积累可激活肝脏TNF-α超家族受体，诱导肝细胞凋亡（图6）。

图6. 神经酰胺积累激活肝脏TNF-α超家族受体诱导肝细胞凋亡。

综上所述，该研究表明持续的光照会导致高脂喂养大鼠的鞘脂失调，增加肝脏神经酰胺的积累，并促进脂肪性肝炎。