Nature Metabolism：跨队列代谢组学揭示孕期饮食对孩子大脑发育的影响

研究人员首先分析了哥本哈根儿童哮喘前瞻性研究2010（COPSAC2010）队列中508名具有妊娠饮食和临床数据的儿童，其中77名（15.2%，71%男性）确诊神经发育障碍。研究人员使用主成分分析（PCA）对妊娠24周时的食物频率问卷（FFQs）中的95种营养成分进行了评估，得到两种主要的母亲饮食模式为多样化饮食及西方饮食模式。随后使用母亲的主成分（PC）模型预测儿童在10岁时的西方饮食模式，结果表明怀孕期间的西方饮食模式与社会环境呈负相关，与母亲孕前体重指数（BMI）、怀孕期间吸烟、怀孕期间使用抗生素和儿童10岁的西方饮食模式呈正相关。对孕前母亲BMI、社会环境、儿童性别、出生体重、胎龄、孕期吸烟/使用抗生素、子痫前期以及儿童西方饮食模式进行多变量调整后，孕期西方饮食模式与任何神经发育障碍、ADHD和自闭症的风险显著相关。随后研究人员在丹麦国家出生队列（DNBC）中59725对母婴队列验证了西式饮食模式与儿童神经发育障碍的相关性。

母亲的饮食模式与儿童神经发育诊断之间的关系

研究人员使用妊娠第24周收集的血液代谢组学数据来客观检测妊娠期的西方饮食模式，760种代谢物中有43.0%与妊娠西方饮食模式显著相关，其中筛选出43种候选生物标志物并构建西方饮食模式代谢物评分（WDP-MS）模型。研究人员进一步使用多变量中介分析发现，15种代谢物介导了西方饮食模式和任何神经发育障碍诊断之间的关联。作为中介的代谢物主要来自于膳食成分和脂质。麦角硫因、胡萝卜素二醇和酒石酸盐等植物性代谢物具有显著的潜在保护作用。相反，许多脂质相关的代谢物，如癸酸和辛酸等中链脂肪酸，主要表现出正负荷，表明它们可能对神经发育的有害影响。研究人员使用母亲（产后1周）和儿童（6个月、18个月和6年）的类似血液代谢组数据集探索潜在的时间依赖性关联，结果发现仅妊娠24周建立的WDP-MS与神经发育结局显著相关。

与西方饮食模式相关的代谢物及其对神经发育障碍的影响

研究人员纳入美国产前维生素D补充预防哮喘试验队列（VDAART）中具有妊娠血液代谢组和ADHD结局数据的参与者（n=656）验证孕期WDP-MS与儿童ADHD的相关性。根据独立的FFQs评估，VDAART队列孕早期（10-18周）和孕晚期（32-38周）两个妊娠时间点的血液代谢物的得分均与油炸食品、加工肉类和人造黄油的摄入量呈正相关，而与蔬菜、全谷物食品和水果的摄入量呈负相关。在妊娠早期和妊娠晚期，VDAART 队列FFQ的PC1和WDP-MS之间有很强的相关性，强调了WDP-MS在预测不同人群饮食模式方面的有效性。在ADHD诊断方面，孕早期WDP-MS与6岁ADHD风险显著相关，孕晚期相关性弱。追踪至8岁时，孕早期WDP-MS仍保持显著相关性。随后，研究人员利用COPSAC2010中西方饮食模式与ADHD诊断相关的中介代谢物进行敏感性分析，以预测VDAART队列中的ADHD。使用COPSAC确定的中介代谢物子集构建的WDP-MS在孕早期对6岁ADHD的预测效果更优，但孕晚期无优势。进一步预测儿童1、3、6岁WDP-MS后发现，仅孕早期WDP-MS与6岁和8岁以下ADHD诊断显著相关，证实孕期西式饮食对ADHD的影响具有时间特异性，且孕早期是关键干预窗口期。

与西方饮食模式相关的代谢物在VDAART队列对ADHD诊断的作用

COPSAC2010队列和COPSAC2000队列中新生儿干血点的代谢组学数据的比较分析

最后，研究人员探究了COPSAC2010研究中已确定的危险因素（儿童遗传风险（ADHD和自闭症多基因风险评分）、母亲孕前BMI和儿童性别）是否影响怀孕期间西方饮食模式与神经发育结局的相关性。在多变量分析中，母亲BMI较高且遗传易感性较高的孩子与西方饮食模式的相关性最为显著。研究人员进一步按BMI三分位分层显示，当母亲孕前BMI>25.4时，西式饮食模式与儿童ADHD症状负荷及自闭症症状负荷呈显著相关，且这种相关性在男性儿童中尤为突出，并基于血液代谢组构建的WDP-MS验证了上述风险分层模式。

综上所述，该研究揭示了怀孕期间的西方饮食模式与儿童ADHD、自闭症及其症状负荷显著相关。妊娠早-中期可能是饮食影响儿童神经发育的关键敏感窗口期。本研究为制定个性化孕期膳食指南提供了科学依据，尤其对高危人群具有重要指导意义。