SCIENCE CHINA Life Sciences：冯英梅/税光厚合作揭示极性胰腺炎发病新机制
2025年1月，首都医科大学附属北京佑安医院、中国科学院遗传与发育生物学研究所等单位的相关研究人员在《SCIENCE CHINA Life Sciences》上发表了题为“TRMT6 and TRMT61A facilitated acute pancreatitis severity via regulation of neutrophil function”的研究论文，揭示TRMT6 和 TRMT61A 这两种蛋白通过调节中性粒细胞功能，在急性胰腺炎（AP）病情进展中发挥关键作用，并且这一过程与 2 型糖尿病（T2DM）密切相关。
虽然 T2DM 被认为是 AP 病情加重的风险因素，但此前尚无研究同时纳入健康个体、T2DM 患者和 AP 患者，探究哪些与糖尿病相关的代谢物与 AP 病情严重程度有关。
此次研究共招募了 81 名 AP 患者、50 名 T2DM 患者和 46 名健康对照者。研究人员对空腹血浆样本进行非靶向代谢组学分析，测量了涵盖 90 个代谢物类别的 518 种代谢物。结果显示，在轻度和中重度 AP 患者之间，有 18 类 30 种代谢物存在显著差异。经过年龄和性别因素调整后，只有 N1 - 甲基腺苷（m1A）与重度 AP 风险呈正相关。
进一步对比 T2DM 和非糖尿病 AP 患者与健康对照者的代谢物谱，研究人员发现，T2DM 和非糖尿病 AP 患者共有的大多数代谢物，在错误发现率（FDR）阈值≥1.2 或 < 1.2 时，呈现出一致的变化模式。值得注意的是，T2DM 患者、非糖尿病和糖尿病 AP 患者的 m1A 水平相当，且m1A 水平与 AP 患者中性粒细胞比例呈正相关。
TRMT6和TRMT61A通过N1甲基腺苷（m1A）调节中性粒细胞功能，加剧急性胰腺炎（AP）的严重程度
为深入探究 TRMT6 和 TRMT61A 在 AP 中的作用，研究人员利用慢病毒将 TRMT6 或 TRMT61A 的 shRNA 转染到人类早幼粒细胞白血病细胞系（HL-60）中。在二甲基亚砜（DMSO）诱导其分化为中性粒细胞样细胞后，将这些修饰后的细胞注入由雨蛙素诱导 AP 的野生型小鼠体内，以评估疾病进展。
结果显示，shRNA 转染后，HL-60 细胞中 TRMT6 和 TRMT61A 的蛋白质水平显著降低。成像流式细胞术检测发现，缺乏 TRMT6 和 TRMT61A 的细胞中 m1A 水平明显低于对照组。此外，缺乏 TRMT6 和 TRMT61A 的 HL-60 细胞中，包括 IL6、IL-12（p40）、IL-18、IP-10 和 TNF-α 在内的炎症细胞因子显著减少。
组织学分析表明，与 PBS 组相比，注射 DMSO 分化的中性粒细胞会加剧胰腺炎症和腺泡损伤，但这种效应在接受缺乏 TRMT6 或 TRMT61A 的中性粒细胞的小鼠中明显减弱。免疫组化染色显示，重度 AP 患者中 TRMT6 + 和 TRMT61A 细胞数量分别是轻度患者的 3.4 倍和 2.3 倍。
TRMT6和TRMT61A通过N1甲基腺苷（m1A）调节中性粒细胞功能，加剧急性胰腺炎（AP）的严重程度
该研究发现为 AP 的治疗提供了潜在的新靶点，有望推动相关药物的研发。同时，也为深入理解 T2DM 与 AP 之间的关联提供了理论依据，未来或可基于此开展更多针对性研究，进一步明确二者相互作用的分子机制，从而为临床治疗和预防提供更精准的策略。
