Diabetes Care：青少年2型糖尿病的预后血浆生物标志物

2024年6月，美国加斯林糖尿病中心等单位的研究人员在《Diabetes Care》(IF: 14.8)上发表了题为“Circulating Metabolite Biomarkers of Glycemic Control in Youth-Onset Type 2 Diabetes”的研究论文，揭示了血浆代谢物D-葡萄糖酸和1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-AG)/1-脱氧葡萄糖是未来青少年2型糖尿病患者血糖控制的潜在的临床生物标志物，为寻找与血糖控制失败相关的循环小分子提供了新的见解。

亮点概述：

确定了33种与青少年2型糖尿病患者治疗失败相关的循环代谢物生物标志物。
D-葡萄糖酸和1,5-AG/1-脱氧葡萄糖的变化可以比传统临床指标的变化更好地预测疾病的治疗失败。

研究背景：

2型糖尿病在儿童中的发病率正以惊人的速度上升。与成人2型糖尿病患者相比，儿童2型糖尿病患者的β细胞衰竭更快，胰岛素抵抗更差，并发症更早且更严重。TODAY(青少年2型糖尿病的治疗选择)研究是一项针对青少年2型糖尿病治疗和自然史的多中心纵向研究。该研究中，尽管随机分配到单用二甲双胍(MET)、二甲双胍联合罗格列酮(MET + ROS)或二甲双胍和加强化生活方式干预(MET + LI)的治疗，但近一半的参与者达到了血糖控制失败的主要结局。鉴于青少年型糖尿病的严重表型和较差的治疗反应，对血糖控制失败的分子标志物的研究至关重要，这有助于阐明其病理生理学并改善治疗方法。

首先，研究人员对TODAY参与者0个月(即基线)时的空腹血浆样本进行代谢组学分析，结果共检测到480种血浆代谢物。参与者(N = 393)被随机分配到MET、MET + ROS或MET + LI组，在36个月后对304名参与者进行了额外的代谢组学检测。结果发现393名参与者中有179名出现血糖控制失败(糖化血红蛋白(HbA_1c) ≥8%或胰岛素治疗)。有33种基线血浆代谢物测量值与治疗失败相关，这种关联独立于治疗的随机分配、参与者的年龄、性别、种族/民族以及基线的身体质量指数(BMI)之外。在进一步校正了基线HbA_1c水平后，七种代谢物与治疗失败的关联仍具有显著性，包括葡萄糖/果糖/半乳糖、α-酮戊二酸、乳酸的正向关联——这意味着这些代谢物的较高水平与治疗失败的风险增加相关；同时也包括肌酐、CAR DC5:0(一种酰基肉碱)、黄尿酸、N-乙酰-L-甲硫氨酸的逆向关联——即这些代谢物的较高水平与治疗失败的风险降低相关。

36个月的随访后，TODAY研究中基线循环化合物与未来血糖控制失败风险的相关性

接下来，研究人员进一步探究了基线代谢物与血糖、胰岛素敏感性和β细胞功能之间的关系。在横断面分析中，使用线性回归对基线化合物与基线空腹血糖(FPG)、HbA_1c、胰岛素、C肽、C肽指数和C肽口服处置指数(C-oDI)之间的关联进行建模。结果显示，有36种化合物与FPG相关联(q < 0.05)，26种与HbA_1c相关，16种与胰岛素相关，38种与C肽相关，3种与C肽指数相关，4种与C-oDI相关。接着，在热图分析中展示了33种治疗失败生物标志物与血糖和胰岛素特征之间的关联，并按照其对治疗失败的危害程度进行排序。结果表明在这33种生物标志物中，共有17种代谢物与FPG显著相关(q < 0.05)，15种与HbA_1c相关，3种与胰岛素相关，6种与C肽相关，2种与C肽指数相关，3种与C-oDI相关。这揭示了血浆生物标志物与血糖控制、胰岛素敏感性和β细胞功能之间复杂的相互作用，为理解青少年2型糖尿病治疗失败的机制提供了重要的线索。

血糖控制失败风险相关代谢物与血糖、胰岛素和β细胞功能指标的相关性

最后，研究人员使用弹性网络回归算法创建了基于基线浓度的代谢物预测模型，并将其与已知的临床预测因子进行了对比，包括HbA_1c、C-oDI、C肽指数、母体糖尿病病史和一个完整的临床模型(年龄、性别、母体糖尿病病史、HbA_1c和BMI)。再利用弹性网络技术从血浆代谢组学测到的480种代谢物中筛选出了35种化合物，该模型的曲线下面积(AUC)为0.67。相比之下，仅使用基线HbA_1c作为预测因子的模型，其AUC为0.77。当这35种代谢物被添加到一个包含了年龄、性别和基线HbA_1c的临床模型中时，AUC并未显著提升(0.74 vs. 0.78)。而从与治疗失败相关的33种化合物中挑选并构建的代谢物预测模型(涵盖了基线和水平变化)的AUC与仅基于临床信息的预测模型相当。该结果表明，尽管代谢物提供了额外的信息，但在预测治疗失败方面，它们的表现并不优于传统的临床指标组合。值得注意的是，包含1,5-AG/1-脱氧葡萄糖和D-葡萄糖酸这两种代谢物在36个月内的变化的模型，其AUC大于仅包含HbA1c、C-oDI和C肽变化的预测模型。这两种代谢物的变化纳入模型，使得完整临床风险模型的AUC从0.82显著提升到了0.87。这部分数据说明1,5-AG/1-脱氧葡萄糖和D-葡萄糖酸的动态变化可能捕捉到了传统临床指标无法反映的生物学过程，从而提高了模型的整体预测能力。