Science Translational Medicine：肾脏代谢的性别差异可能反映了人类糖尿病肾病的性别依赖性结局

研究背景：

糖尿病是世界范围内慢性肾脏疾病（CKD）的主要病因，糖尿病肾病（DKD）占CKD的40%，DKD的流行病学因性别而异，男性DKD的累计发病率（4.1%）高于女性（2.5%）。CKD和DKD的流行病学表明，男性和女性可能存在不同的致病机制。

已有实验证明了雌激素对肾脏的有益作用和雄激素对肾脏的不良作用。然而，雌激素替代疗法未能成功改善DKD。除了性激素，性别影响还由性染色体介导，它控制着生命不同阶段的组织形态发生、器官大小和代谢。这些影响在进化上与男性和女性组织的特定代谢需求有关，这可能导致对代谢性疾病的不同易感性。这些发现表明，存在使女性获得初始肾脏保护的基本机制，以及使男性肾脏易患DKD的机制。更好地了解肾脏性别差异将有助于开发针对性别的预测工具和治疗方法。

人原代近端肾小管上皮细胞（PTECs）是肾脏中最丰富和代谢最活跃的细胞，研究人员首先对来自三名男性和三名女性供体的商用PTECs进行了比较，在基线及代谢应激后，与女性PTECs相比，男性PTECs的细胞表面积和线粒体面积更大，糖酵解细胞外酸化率（ECAR）和耗氧率（OCR）更高。与女性细胞相比，男性PTECs细胞最大呼吸能力和储备能力有所增加。在男性PTECs中，与乙醇对照处理和17β-雌二醇（EST）处理的细胞相比，基线时双氢睾酮（DHT）可增加糖酵解和OCR。在女性PTECs中，与对照组相比，在基线和代谢应激后，DHT和EST均增加了糖酵解和OCR。与女性细胞相比，男性PTECs表现出更强的氧化应激和更高的凋亡。

性激素对男性和女性PTECs代谢的影响

接下来，研究人员进一步探究了DHT的代谢作用是否由其主要受体雄激素受体（AR）介导，结果显示与女性PTECs相比，男性PTECs中AR抑制的作用更大，这可能是由于男性PTECs中AR表达增加所致。为了挖掘DHT的潜在靶向调节因子，研究人员研究了被认为是肾脏中AR的主要配体的转录因子HNF4A的潜在作用。结果显示DHT处理增加了男性和女性PTECs中HNF4A的表达，抑制HNF4A表达降低了DHT处理的男性PTECs的最大呼吸容量、呼吸储备和糖酵解储备，但对DHT处理的女性PTECs没有影响。

HNF4A介导了DHT的代谢作用

除了性激素外，性染色体还在肾脏和其他器官中发挥重要作用。研究人员进一步研究了X连锁组蛋白去甲基化酶KDM6A在男性和女性PTECs中的作用，结果表明KDM6A可以调节PTECs线粒体功能，并以性别特异性的方式介导高糖的代谢效应。HNF4A和KDM6A被预测可以调节DKD相关的葡萄糖和谷氨酰胺分解代谢物的酶，研究人员在男性和女性PTECs中进行了同位素葡萄糖（¹³C-glucose）和谷氨酰胺（¹³C-¹⁵N-glutamine）的营养示踪。结果表明，男性PTECs显示葡萄糖和谷氨酰胺对三羧酸循环的通量增加，而女性PTECs显示细胞内丙酮酸增加。

性别影响PTECs中葡萄糖和谷氨酰胺的代谢流量

研究人员通过对16周龄的雄性和雌性T1DM Akita小鼠及其野生型对照研究，评估了性别和糖尿病对早期DKD的影响，随后在人群队列中验证在小鼠观察到的结果。第一个人群队列调查了性别对早发型T2DM青年患者（iCARE队列）（n = 113）及与其年龄和体重相匹配的非糖尿病对照组（n = 42）的血清代谢组的影响。与对照组相比，年轻女性T2DM患者血糖、乳酸升高，谷氨酰胺、谷氨酸无明显变化。与女性相比，非T2DM男性的TCA循环代谢物富马酸、琥珀酸和苹果酸的含量增加。

研究人员在第二个人群队列中进一步验证了观察结果对长期糖尿病和已确诊DKD的影响，检测了来自GenoDiabMar队列的650名成年人的基线血清代谢组：T2DM和无DKD的男性175名，女性119名，T2DM和DKD的男性222名，女性134名。研究人员研究了13种代谢物的性别差异，包括丙酮酸和柠檬酸。结果表明无DKD的女性血清丙酮酸浓度高于有或无DKD的男性。血清丙酮酸浓度与肾小球滤过率（肾功能的衡量指标）呈正相关，与全因死亡率呈负相关。

最后研究人员调查了轻度至中度CKD的成人队列，德国慢性肾脏疾病（GCKD）队列，包括5044名参与者：无糖尿病和CKD的男性1843名和女性1421名，糖尿病和CKD的男性1190名和女性590名。该队列研究了13种关注的代谢物，包括3种TCA循环代谢物（谷氨酸、琥珀酸和苹果酸）和7种未在GenoDiabMar队列中测定的γ-谷氨酰氨基酸，结果表明CKD患者TCA循环代谢物的增加与肾功能呈负相关，与男性、糖尿病和全因死亡率呈正相关。

小鼠和人类葡萄糖和谷氨酰胺代谢的性别差异 

总之，该研究报道了关于细胞性别和性激素对肾脏代谢影响的深入研究，评估了该研究结果在无糖尿病的人群和三个不同年龄、糖尿病病程和DKD严重程度的独立队列中的重要性，并验证了在小鼠中的观察结果。该研究结果为基于患者性别的研究途径铺平了道路，并有可能改善对DKD的监测和预防。