eLife：延边大学全林虎/康锦丹团队揭示肌肉生长抑制素“基因-肠道微生物-骨骼肌”轴调节肌肉生长的机制

肌肉质量的下降是一个相当大的健康问题，降低了生活质量，增加了发病率和死亡率的风险。肌肉生长抑制素(Myostatin，MSTN)是转化生长因子 β 家族的成员，是骨骼肌生长和发育的主要调节因子。先前有研究表明，MSTN 的突变改变了猪肠道微生物群的组成。然而，MSTN 缺失如何影响肠道微生物群尚不清楚。

短链脂肪酸(SCFAs)是肠道微生物群衍生的代谢物，从肠腔吸收并影响宿主骨骼肌质量和代谢。它们主要通过 G 蛋白偶联受体(GPR)参与调节脂质和葡萄糖代谢。其在骨骼肌发育中发挥作用的机制仍需进一步阐明。

慢速收缩型肌肉富含线粒体并具有高氧化能力，而快速收缩型肌肉主要通过糖酵解产生 ATP。衰老和肌肉萎缩导致肌肉质量和力量逐渐下降，伴随着 I 型肌纤维比例的增加，由于快速收缩糖酵解型 IIb 肌纤维的优先损失和萎缩，导致肌肉无力。Akt/mTOR 途径的激活可促进肌纤维从氧化到糖酵解肌纤维类型的转变。

由于猪在生理学，疾病进展和器官结构方面与人类相似，研究人员使用TALEN 基因组编辑技术构建了MSTN^-/-猪模型，发现MSTN 缺失不仅促进骨骼肌生长，还可以富集产生 SCFAs 的肠道微生物。肠道环境和屏障功能的变化可以影响肠道微生物群的组成。MSTN^-/-猪的肠道肌层较厚，皱襞较长，MSTN 基因缺失通过MLCK/MLC途径调节肠道紧密连接相关基因 TJP1和 OCLN 的表达影响肠屏障功能。

MSTN缺失改变猪的肠道结构和紧密连接

为了确定来自 MSTN^-/-猪的肠道微生物群对骨骼肌的影响，研究人员将来自 MSTN^-/-和 WT 猪的粪便微生物移植到小鼠体内。移植 WT 猪粪的小鼠命名为 WT-M，移植 MSTN^-/-猪粪的小鼠命名为 KO-M。结果发现，KO-M小鼠的肌纤维具有较大的横截面积和较高的快速收缩糖酵解型肌肉质量，且肠道微生物群与WT-M相比发生了显著变化。功能预测分析表明，KO-M 的肠道微生物功能主要是与次级代谢物的生物合成有关的途径。

MSTN^-/-猪粪便微生物群移植改变小鼠体内微生物群组成

SCFAs 是肠道微生物群的代谢物，可以影响骨骼肌的生长和功能。研究人员接着对小鼠结肠内容物脂肪酸组成进行了质谱分析，结果表明，SCFAs 在 KO-M 中的浓度高于在 WT-M 中的浓度，特别是戊酸和异丁酸的浓度显著较高。然而，两组之间中链脂肪酸(MCFAs)的浓度或长链脂肪酸(LCFAs)的浓度没有差异。进一步评估这些 SCFAs 浓度增加对成肌细胞分化的影响，发现戊酸可以促进成肌细胞的肌源性分化。

MSTN^-/-猪粪便微生物群移植改变小鼠脂肪酸水平

最后，研究人员探究了戊酸治疗对体内骨骼肌表型的影响，发现戊酸可通过GPR43激活Akt/mTOR信号传导，诱导IIb/糖酵解型肌纤维生长并增加腓肠肌（GA）质量。此外，戊酸还改善了糖皮质激素地塞米松（Dex）诱导的肌肉萎缩。

戊酸通过GPR43激活Akt/mTOR通路促进骨骼肌生长

总之，该研究首次证明了猪MSTN基因缺失会改变肠道结构和功能，导致肠道微生物群组成变化，进而调节肌肉生长的机制。该研究让我们对宿主基因变异在调节肠道微生物方面有了更加深入的理解，对于开发治疗肌肉萎缩和减少症等肌肉相关疾病的新方法和药物具有重要意义。

MSTN 基因-肠道微生物-骨骼肌”轴影响肌肉生长