Nature Aging：抑制鞘脂合成可恢复衰老肌肉健康

神经酰胺在衰老骨骼肌中积累，鞘脂从头生物合成途径的遗传和药理学抑制可抵消衰老小鼠肌肉质量和功能的年龄相关性损失。

抑制鞘脂从头生物合成可使细胞自主激活肌源性分化并促进蛋白质合成。

丝氨酸-棕榈酰转移酶（SPT）和二氢神经酰胺去饱和酶1（DEGS1）的遗传变异与老年人的健康和肌肉功能有关。

  研究背景：

在衰老过程中，骨骼肌变得功能失调，骨骼肌质量的减少是老年人功能衰退和丧失独立性的最重要原因之一。肌肉减少症除了肌肉质量低外，还表现为肌肉强度低或身体表现差。随着年龄的增长，骨骼肌的肌肉干细胞（MuSCs）会耗尽，肌肉再生受损。针对年龄相关的肌肉功能障碍，目前还缺乏可行的治疗策略。

鞘脂是参与多种细胞功能的生物活性脂质，如炎症、增殖、细胞生长和细胞死亡。神经酰胺是鞘脂代谢的中枢，其水平升高与许多复杂疾病有关，包括心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病。近年来，人们越来越关注抑制体内神经酰胺的生成以对抗代谢疾病。

鞘脂从头合成途径通过使用脂肪酸和氨基酸作为底物产生神经酰胺和其他鞘脂。为了研究衰老如何影响体内鞘脂从头合成途径，研究人员比较了年轻（2个月）和老年（2岁）小鼠不同器官的神经酰胺总含量，发现衰老后，神经酰胺水平在肝脏和大脑中降低，在骨骼肌中增加。而通过公开的数据集（GSE25941）比较年轻人和老年人鞘脂从头生物合成途径酶的转录物丰度发现，鞘脂从头生物合成途径受到紧密协调的转录控制。由于骨骼肌中鞘脂合成途径的转录物之间存在很强的相关性，研究人员进一步对人类的鞘脂从头生物合成途径进行了主成分分析，发现鞘脂从头生物合成途径成分的表达与肌肉质量和功能呈负相关，表明该途径与年龄相关的肌肉功能障碍有关。

鞘脂从头合成在骨骼肌老化时被激活

为了探究鞘脂从头生物合成途径的抑制是否可以防止年龄相关的肌肉功能障碍，研究人员用丝氨酸-棕榈酰转移酶（SPT，鞘脂合成限速酶）抑制剂myriocin阻断小鼠鞘脂合成。发现myriocin处理可改善肌肉形态，并抵消了与年龄相关的肌肉质量、力量、耐力和协调性的损失，可以预防与年龄有关的肌肉功能障碍。随后，研究人员使用RNA测序比较了老龄myriocin和DMSO处理小鼠的四头肌的转录组，用以确定myriocin处理改善衰老肌肉的生物学途径。发现myriocin处理下调最多的途径与鞘脂在脂质代谢和炎症中的作用有关，而上调的途径与肌肉收缩和分化有关。

鞘脂从头合成的失活增加肌肉质量并改善肌肉功能

抑制鞘脂从头合成在转录水平上调肌源性分化

为了研究Sptlc1抑制的肌肉特异性作用，研究人员使用腺相关病毒（AAV）沉默老年（18个月大）雄性C57BL/6JRj小鼠腓肠肌中的Sptlc1。AAV注射后6个月进行表型测试，发现老年小鼠腓肠肌中Sptlc1的沉默导致在上坡跑步和握力的测试中的表现得到改善，腓肠肌肌肉质量和肌肉横截面积增加。重要的是，使用AAV抑制Sptlc1表达的腓肠肌对年龄相关性纤维化更具抵抗力。此外，AAV治疗后，老年腓肠肌中神经酰胺水平降低。这些结果表明，Sptlc1的骨骼肌特异性基因失活改善了衰老过程中的肌肉形态和功能。

骨骼肌特异性Sptlc1抑制改善老年小鼠肌肉形态和功能

为了探究鞘脂耗竭是否对肌肉分化具有细胞自主作用，研究人员从老年小鼠中分离出原代MuSCs，发现神经鞘脂合成的系统性抑制以细胞自主的方式激活肌肉祖细胞中的肌源性分化程序，同时提高肌细胞蛋白质合成。

由于鞘脂从头合成途径由底物向其产物的多次酶促转化组成，抑制鞘脂从头生成导致SPT下游的许多脂质种类减少，而不仅仅是神经酰胺。通过对鞘脂从头合成途径相关酶的全面沉默，研究人员发现，是二氢神经酰胺的积累阻碍了肌源性分化。

鞘脂耗竭使细胞自主激活肌源性分化并促进蛋白质合成

鞘脂耗竭细胞自主激活祖细胞的肌肉分化

最后，鞘脂合成途径在人类衰老中的相关性在英国生物库和赫尔辛基出生队列两个队列中得到证实，在人类衰老过程中调节鞘脂从头合成途径可以带来相当大的健康益处，其中 SPTLC1和 二氢神经酰胺去饱和酶1（DEGS1）的基因表达减少分别与老年人的适应性改善和降低有关。

二氢神经酰胺的积累减弱了对Sptlc1缺乏症的肌源性反应，Sptlc1和DEGS1的遗传变异与人类年龄相关性健康有关

综上所述，这项研究建立了鞘脂代谢与年龄相关的肌肉质量和功能损失之间的关系，表明抑制SPT和鞘脂合成可能是治疗与年龄相关的肌肉功能障碍和肌细胞减少症的一种治疗策略。鉴于鞘脂参与了许多疾病，靶向鞘脂代谢产生的益处可能远远超过与年龄相关的肌肉功能障碍，未来可以着手开发有效的鞘脂合成抑制剂，用以治疗与年龄相关的肌肉功能障碍和共同发生的疾病。