Cell Death & Disease：季晶/刘宁团队揭示Acsl4 可通过对铁死亡的调节作为神经胶质瘤的治疗靶点

胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，具有侵袭性和复发性。由于治疗的耐药性，患者的存活率和预后目前仍然很差，急需研究新的治疗药物。

铁死亡是一种依赖铁、不依赖含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）的细胞死亡形式，具有铁和致死脂质活性氧（ROS）积累的生化特征，并伴有线粒体形态收缩和浓缩的线粒体膜密度。铁死亡的生化机制是含有多不饱和脂肪酸 (PUFA)，尤其是花生四烯酸 (AA) 和肾上腺酸 (AdA) 的磷脂 (PLs) 过氧化。易于转移或抵抗常规疗法的癌细胞可能容易受到铁死亡的影响，因此，铁死亡可能对癌症治疗很有前景。诱导剂erastin可以通过触发多种途径诱导铁死亡，并已被证明在癌症治疗中发挥作用。

酰基辅酶 A (CoA) 合成酶长链家族成员 4 (Acsl4) 是长链酰基CoA 合成酶 (ACSL) 家族的成员，在脂肪酸代谢中必不可少。Acsl4对AA和AdA酯化为磷脂酰乙醇胺（PE）具有催化作用，此外，Acsl4 介导的12-和15-羟基二十碳四烯酸 (12-HETE, 15-HETE) 的产生对于铁死亡至关重要。因此，Acsl4 是铁死亡易感性的关键预测因子。迄今为止，Acsl4 在胶质瘤中很少被提及，需要进一步研究以了解其在这种恶性肿瘤中的作用。

为了研究铁死亡在胶质瘤中的潜在作用，研究人员通过分析低级别胶质瘤（LGG）和胶质母细胞瘤（GBM）样本中的主要 PE 物种来识别脂质氧化事件。发现与LGG组织和细胞相比，GBM中含有AA和AdA的PE物种（分别为18:0/20:4和18:0/22:4）显著减少，双氧化和三氧化含AA和AdA的PE物种12-HETE和15-HETE的水平也是如此。

研究人员接着检测了LGG和GBM样本中几种对脂质生物合成至关重要的蛋白质的内源性水平，发现Acsl4在LGG和GBM之间表现出显著差异，与LGG相比，它在GBM中的表达相对较低。此外，Acsl4表达水平低的患者总体存活时间缩短。GBM可能通过Acsl4的遗传缺陷逃脱铁死亡，这对于胶质瘤脂质组学至关重要，Acsl4可作为胶质瘤中重要的铁死亡标志物。

Acsl4 有助于胶质瘤的脂质组学差异

鉴于线粒体是细胞氧化磷酸化和ROS产生的主要细胞器，研究人员随后探究了线粒体在胶质瘤细胞中Acsl4依赖性铁死亡中受到的影响，发现线粒体形态受到胶质瘤铁死亡中Acsl4表达的影响。缢断蛋白（dynamin）相关蛋白 1 (Drp1)  以其在调节线粒体形态中的作用而闻名，胶质瘤细胞中的Drp1活性受翻译后修饰的调节，主要是通过磷酸化：丝氨酸 616 (Ser616) 残基是激活位点，而 Ser637 残基是抑制位点。研究人员进一步探究发现，Drp1 Ser637位点的去磷酸化减少了线粒体丝状化，这对于胶质瘤细胞中Acsl4依赖性铁死亡至关重要。

Drp1 磷酸化对 Acsl4 依赖性铁死亡至关重要

通过质谱，研究人员发现热休克蛋白90（HSP90）以及Drp1与Acsl4存在 相互作用。Hsp90 作为线粒体中肿瘤细胞代谢的全局调节因子，包括氧化磷酸化和氧化还原网络，被定义为坏死性凋亡和铁死亡的共同调节节点。在许多类型的细胞中，钙调神经磷酸酶 (CN) 在Ser637位点使Drp1去磷酸化，Hsp90与CN 结合并刺激其活性。因此，研究人员验证了Hsp90对神经胶质瘤中CN和Drp1的影响，特别是对erastin诱导的铁死亡中的Drp1-Acsl4轴的影响。结果表明，Hsp90可通过神经胶质瘤中的CN调节Drp1磷酸化。

Hsp90 通过神经胶质瘤中的钙调神经磷酸酶调节 Drp1 磷酸化

最后，研究人员在体外和体内分别探究了Hsp90-Acsl4通路对erastin诱导的铁死亡的影响，发现促进Hsp90-Acsl4通路可增强erastin在体外和体内的抗癌活性，Hsp90-Acsl4通路的上调可铁死亡，从而减少胶质瘤细胞的增殖。Acsl4可能是一个新的靶点，用于治疗铁死亡介导的神经胶质瘤。

总之，erastin诱导的铁死亡表明了一种靶向胶质瘤的前瞻性分子方法。该研究揭示了Acsl4在预测患者预后中的重要作用，因为它在胶质瘤铁死亡中具有高度诱导性。此外，Hsp90-Acsl4的潜在调节机制可作为增强神经胶质瘤铁死亡诱导治疗效果的潜在治疗途径。