背靠背两篇Nature Metabolism报道衣康酸免疫代谢物家族新成员

2022年6月，《Nature Metabolism》在线发表了两篇关于衣康酸在巨噬细胞中天然存在的两种异构体——中康酸（mesaconate）和柠康酸（citraconate）的免疫调节能力，大大扩展了我们对这一有趣的免疫调节代谢物家族的了解。

两项研究都表明，革兰氏阴性细菌产物脂多糖 (LPS) 激活的巨噬细胞中中康酸含量增加，这是巨噬细胞的标准炎症刺激物。Chen等人证实，衣康酸在培养基或无细胞ACOD1酶测定中不会自发转化为中康酸或柠康酸。先前已有研究指出，中康酸是衣康酸分解代谢的产物，这两项研究都证实了这一点，因为中康酸不会在 ACOD1 缺陷细胞中积累，谷氨酰胺和葡萄糖都是中康酸的碳源，这与之前关于衣康酸合成的工作一致。也有报道曾提出衣康酸通过衣康酰辅酶A、柠香酰辅酶A和中康酰辅酶A转化为中康酸。He等人敲除参与这些反应的酶基因（SUCLG1 和 AUH）后，观察到 LPS 处理后产生的中康酸水平降低。正如He等人所述，也有可能存在一种异构酶，可以将衣康酸直接转化为中康酸。宁康酸的生产途径似乎独立于衣康酸盐和中康酸，但尚未确定。

中康酸和柠康酸都具有免疫调节特性。两者抑制糖酵解的程度与衣康酸相似。然而，与衣康酸不同的是，中康酸和柠康酸对琥珀酸脱氢酶 (SDH) 活性或氧化磷酸化均没有重大影响。

He等人的RNA-seq分析表明，LPS 刺激小鼠骨髓衍生巨噬细胞 (BMDM) 后，在衣康酸或中康酸存在下几种趋化因子和细胞因子减少，而 Chen 等人对流感病毒感染的人巨噬细胞样（dTHP1）细胞的上清液进行了多重筛选，证明了所有三种异构体对细胞因子和趋化因子的大量重编程。这两项研究的不同之处在于三种异构体对 1 型干扰素（I型IFN）途径的影响，这是抗病毒反应中的重要途径。干扰素诱导蛋白10（CXCL10）是该途径的下游效应器，Chen 等人在流感病毒感染的细胞和体外培养的人肺组织中，用衣康酸、中康酸或柠康酸预处理后，CXCL10 mRNA 和蛋白质减少。然而，He等人发现，在 LPS 处理的小鼠 BMDM 中，用衣康酸或中康酸预处理后，CXCL10水平有所增加。衣康酸衍生物如衣康酸二甲酯和 4-OI 可抑制 IFNβ 和 CXCL10 的产生，而衣康酸本身可促进这种反应。此处看到的差异可能是由于使用的细胞类型不同或物种差异以及处理时间不同，需要进行更多的研究来确定所有三种异构体在 I型IFN生产中的作用。

衣康酸在调节白细胞介素 (IL)-1β 中的作用已被广泛研究。衣康酸盐或其衍生物已被证明可以减少 IL-1β 的合成和分泌。 虽然He等人在 RAW264.7 细胞系中衣康酸或中康酸预处理后观察到 LPS 诱导的 Il1b mRNA 减少，但他们以及 Chen 等人在小鼠 BMDMs 或 dTHP1单核细胞中未发现其对IL-1β 分泌的影响。衣康酸和中康酸对NLRP3炎症小体也没有影响，NLRP3炎症小体可调节caspase-1加工pro-IL-1β，这与以往的研究不一致。He等人推测衣康酸和中康酸的较低进入率可能是它们对 NLRP3 缺乏影响的原因。

这三种代谢物之间的另一个区别是与谷胱甘肽的反应性。与衣康酸和中康酸相比，柠康酸的反应性分别高出8倍和48倍。因此，柠康酸是更强大的亲电子试剂，并且在烷基化半胱氨酸残基方面可能最有效。衣康酸衍生物 4-OI 已显示通过关键半胱氨酸残基的二羧丙基化修饰几种关键免疫蛋白，包括 JAK1、LDH-A、KEAP1 和 NLRP3。KEAP1 修饰导致 NRF2 激活，这反过来又可以限制炎症基因的表达。4-OI 对细胞因子产生的影响部分依赖于 NRF2。He等人证实，衣康酸和中康酸以不依赖于NRF2的方式抑制细胞因子的产生，而Chen等人发现柠康酸可以强烈激活NRF2。需要进一步研究以确定中康酸，以及更亲电子的柠康酸是否通过蛋白质修饰引起它们的一些作用。

此外，Chen等人还证实，柠康酸可抑制ACOD1活性，从而减少衣康酸和中康酸的产生，推测柠康酸可能通过与其底物顺乌头酸类似的方式结合到其活性位点来抑制 ACOD1，这项研究也是对内源性 ACOD1 抑制剂的首次描述。

最后，衣康酸和中康酸（更大程度）延长了小鼠 LPS 脓毒症模型的存活期，并导致血浆中肿瘤坏死因子水平降低。柠康酸和中康酸在 A549 细胞中流感感染期间也抑制新病毒颗粒的产生和/或释放，类似于衣康酸。

这两项研究扩展了我们对衣康酸代谢物家族的认识。所有三种异构体都能影响巨噬细胞中细胞因子的产生并具有抗炎潜力。中康酸，柠康酸还可能有助于限制细菌和病毒感染的损伤。由于这两项研究主要集中在体外测定，因此需要进一步探索以确定异构体在体内的影响。

衣康酸、中康酸和柠康酸的分子靶点仍有待完全阐明，并且可能调节多种过程，每种代谢物和其衍生物之间可能存在差异。未来基于衣康酸家族的代谢物的分子疗法可能为治疗炎症和感染性疾病带来了更多的可能性。