Frontiers in Medicine：郭志锐团队与中科脂典合作揭示补充B族维生素改善认知障碍的代谢基础

痴呆症是一种由遗传和环境风险因素引发的疾病。已有研究表明，认知障碍或痴呆与同型半胱氨酸和/或维生素B之间存在关联，高同型半胱氨酸和低于正常浓度的B族维生素（包括叶酸、维生素B12和维生素B6）可表示阿尔茨海默病和血管性痴呆的潜在风险因素。关于B族维生素对认知的有益作用，已经提出了生物学上合理的机制，然而，对认知障碍患者进行B族维生素干预研究并没有取得一致的积极结果。

最近有临床随机试验发现，B族维生素和阿司匹林的使用对认知功能有显著的交互作用，补充B族维生素对未服用阿司匹林的轻度认知障碍（MCI）老年人的整体认知功能和全脑萎缩率有显著的有利影响，但对同时服用阿司匹林的老年人则没有。因此，有必要研究维生素B和阿司匹林相互作用的分子机理，这可能是老年受试者补充维生素B临床结果的基础。

在这项研究中，研究人员进行了广泛的代谢组学分析，包括干预前（即基线）和干预后血清样本中的302个已识别代谢物，这些代谢物来自137名受试者，他们在24个月的疗程内随机分配到两种主要治疗干预，包括有效成分（叶酸和维生素B12）补充和安慰剂治疗。同时，该研究还对这些受试者的阿司匹林使用情况进行了监测，这进一步将治疗组分为有效成分+非阿司匹林组和有效成分+阿司匹林组，其相应的对照组分别为安慰剂+非阿司匹林组和安慰剂+阿司匹林组。在为期两年的治疗干预结束时，这些受试者的认知结果通过临床痴呆评定量表总分（CDR-SOB）进行测量。

临床研究设计示意图

差异代谢分析显示，与安慰剂+非阿司匹林对照组相比，有效成分+非阿司匹林组受试者24个月的血清代谢组，包括丙氨酰天冬氨酸、肌酸、葡萄糖、马尿酸、L-谷氨酰胺和L-乳酸在内的代谢物水平增加，而孕烯醇酮硫酸盐水平降低。同样，与认知结果为中性（即CDR-SOB不变）的有效成分+非阿司匹林组相比，对补充B族维生素有积极反应的非阿司匹林受试者的血清马尿酸水平始终较高。此外，相较有效成分+非阿司匹林组，有效成分+阿司匹林组受试者的四氢醛固酮-3-葡糖苷酸（THA-G）水平较低。安慰剂+阿司匹林对照组的THA-G也低于有效成分+阿司匹林组。因此，积极补充B族维生素会增加血清THA-G水平，但同时服用阿司匹林会降低其水平。

火山图显示了24个月时血清代谢物的变化

接下来，研究人员利用代谢途径分析（MSEA）系统地研究了治疗组和对照组之间代谢途径的改变。与安慰剂+非阿司匹林组相比，有效成分+非阿司匹林组并呈现积极反应（CDR-SOB纵向降低）的受试者可显著增加糖异生，增强Warburg效应，增加氨循环、谷氨酸代谢和嘌呤代谢。与有效成分+非阿司匹林组且反应不佳的受试者相比，还表现出精胺和精胺生物生成增强。与同时服用阿司匹林的B族维生素补充剂受试者相比，未服用阿司匹林的受试者也表现出丙酸盐代谢轻微增强。同时服用阿司匹林在很大程度上消除了补充B族维生素带来的糖代谢增强，与安慰剂+阿司匹林对照组相比，代谢途径没有显著改变。

基于 24 个月代谢组变化的主要代谢途径改变

从上述结果可看出，阿司匹林与补充B族维生素相互作用会影响干预的认知结果，但补充B族维生素对非阿司匹林使用者认知结果的影响也各不相同。为了深入探究影响结果的潜在代谢差异，研究人员随后调查了24个月内对补充B族维生素分别有积极和消极反应的非阿司匹林使用者的基线代谢图谱差异，发现其基线代谢组曲线明显不同。

MSEA显示，与消极反应的个体相比，补充B族维生素有积极反应的个体的基线嘧啶代谢略微增强。脱氧尿苷（构成嘧啶代谢的一部分）是前三位改变的代谢物之一，对积极补充B族维生素呈消极反应的非阿司匹林使用者的脱氧尿苷基线水平较低。因此，这组对B族维生素补充剂反应不佳的个体表现出嘧啶代谢减弱，叶酸循环固有效率较低。他们可能需要更长的补充期和更高的剂量，或者由于特定酶的缺乏，在结合和吸收B族维生素方面可能有所障碍。

基线代谢组图谱的差异

综上所述，该研究揭示了B 族维生素补充剂带来的认知改善的代谢基础。然而，该研究还存在一些局限性，首先，目前的研究设计不允许解释因果关系，这些代谢途径的改变可能不是单独由补充B族维生素引起的，还有其他混杂因素，如未监测的饮食偏好等。此外，该研究的基本假设是血清中的系统代谢变化反映了神经代谢的变化，脑脊液样本可能更有助于反映神经代谢适应对积极补充B族维生素的反应。补充B族维生素与认知改善之间的因果关系，通过增强Warburg效应和脑细胞中葡萄糖的利用介导，必须使用细胞培养和动物模型进行机理研究。最后，还有必要探究不同受试者组肠道微生物的组成，以确定不同的微生物群落是否可能是对B族维生素干预反应的个体间差异的基础。