Cell Metabolism：SREBP1c-PARP1 轴调节脂肪细胞的抗衰老活性并改善肥胖症的代谢失衡

2022年4月，首尔大学等单位的相关研究人员在《Cell Metabolism》（IF: 27.3）上发表了题为“SREBP1c-PARP1 axis tunes anti-senescence activity of adipocytes and ameliorates metabolic imbalance in obesity”的研究论文，阐述了衰老脂肪细胞的积累对于引发脂肪组织的病理重塑和肥胖中的能量失衡的重要性，揭示了固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）通过促进 DNA修复酶PARP1 介导的 DNA 修复过程在调节脂肪细胞衰老中发挥关键作用。

亮点概述：

脂肪细胞易受肥胖症中基因组不稳定性和细胞衰老的影响。
SREBP1c 通过调节 PARP1 活性促进 DNA 修复，与脂肪生成无关。
SREBP1c缺乏通过基因组不稳定性加速脂肪细胞衰老。
SREBP1c缺乏会加重脂肪炎症和全身胰岛素抵抗。

研究背景：

在肥胖患者中，由于长期能量供应过剩，脂肪细胞功能失调，伴随着细胞因子和游离脂肪酸的分泌增强，导致炎症反应和胰岛素抵抗。最近，在肥胖和糖尿病动物的脂肪组织中发现了衰老细胞。然而，细胞衰老是否会导致肥胖患者异常的脂肪组织重塑，目前尚不清楚。细胞衰老时，细胞会停止分裂，但代谢活跃，表型发生改变。累积的衰老细胞对组织内环境稳定和诱导炎症反应具有不利影响。导致DNA损伤的代谢应激，如端粒侵蚀、暴露于氧化剂和辐射，已被证明会触发衰老程序。未修复DNA损伤的程度和修复能力将细胞命运导向衰老或凋亡。

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）通过调节胆固醇和脂肪酸代谢在调节脂质稳态中发挥关键作用。其中，SREBP1c亚型在代谢组织中高度表达，是脂肪酸代谢的主要调节因子。除了脂质代谢外，最近的证据还扩展了SREBP1c在各种生物过程中的作用，如SREBP1可能会调节细胞应激反应。然而，对于脂肪SREBP1c在肥胖相关应激中的病理生理相关性知之甚少。

虽然已经证明，细胞衰老与代谢失调有关，但尚不清楚哪些组织可能在肥胖中容易衰老。为了解决这个问题，研究人员检测了高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠代谢器官的细胞衰老程度。发现白色脂肪组织（WAT）对HFD相关的衰老敏感，相较于脂肪前体细胞和内皮细胞，附睾WAT（eWAT）中的脂肪细胞在肥胖小鼠中更容易衰老。此外，肥胖的脂肪细胞在 DNA 损伤时更倾向于细胞衰老，而不是细胞死亡。

研究人员接着确定肥胖中调节脂肪细胞衰老的关键因素，发现在肥胖的eWAT中，SREBP1c表达下调，肥胖患者SREBP1c表达降低与衰老标志物增加之间存在负相关。SREBP1c敲除（KO）脂肪细胞会降低DNA修复能力，此外，SREBP1c的过度表达能持续降低衰老标记基因的mRNA水平。表明SREBP1c可防止脂肪细胞衰老，其充分表达对于维持脂肪细胞基因组完整性和防止细胞衰老非常重要。

体内直接注射SREBP1c后HFD喂养小鼠的eWAT中衰老标记基因的mRNA水平

随后，研究人员探究了SREBP1c影响脂肪细胞DNA损伤反应的潜在机制。发现SREBP1c蛋白在eWAT中与DNA修复酶PARP1蛋白发生物理相互作用，并且在DNA损伤的情况下，它们的相互作用增强。SREBP1c在DNA修复过程中可正向调节PARP1活性，增强了PARP1的DNA损伤结合能力，这与其典型的脂肪生成功能无关。SREBP1c-PARP1轴在调节脂肪细胞基因组完整性和衰老中发挥作用。

SREBP1c和PARP1的免疫共沉淀测定

为了研究 SREBP1c-PARP1 轴是否在肥胖的脂肪细胞衰老中起关键作用，研究人员检查了 HFD 诱导的肥胖 WT 和 SREBP1c KO 小鼠。发现SREBP1c的基因缺失加速了脂肪细胞衰老，导致免疫细胞招募到肥胖的脂肪组织中，增加肥胖 eWAT 的炎症反应，这些有害影响在肥胖中引发了不健康的脂肪组织重塑和胰岛素抵抗。

SREBP1c KO 小鼠显示出葡萄糖和胰岛素不耐受

最后，为了检查加速脂肪细胞衰老对 SREBP1c KO 小鼠胰岛素抵抗的影响，研究人员使用衰老清除剂、达沙替尼和槲皮素 (DQ) 消除了脂肪组织中的衰老细胞。发现SREBP1c 缺陷会加剧脂肪细胞衰老并增加对 DQ 诱导的细胞死亡的敏感性。而消除衰老脂肪细胞可以减轻SREBP1c KO 小鼠脂肪组织炎症，改善胰岛素抵抗，表明衰老脂肪细胞的积累是 WAT 炎症和全身胰岛素抵抗的关键介质。