Nature Metabolism：多胺：一类减肥的新功能信号分子
2022年3月，巴塞罗那约瑟普·卡雷拉斯白血病研究所等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》上发表了题为“Angiocrine polyamine production regulates adiposity”的研究论文，揭示了内皮细胞通过多胺与脂肪细胞通讯，以促进脂肪组织的血管化，从而逆转肥胖的代谢作用。
研究背景
脂肪组织中的血管由单层静止的内皮细胞 (ECs) 排列，这些细胞可以快速转换和增殖以形成新血管。控制这一过程的是 ECs 和脂肪细胞之间的相互作用，这些相互作用调节血管生成，并且是维持白色脂肪组织 (WAT) 稳态的基础。
健康的 WAT 很容易扩张并将多余的脂质安全地储存在脂滴中，防止有毒脂质沉积在其他器官中。肥胖和胰岛素抵抗通常与脂肪组织的血管密度降低有关，从而导致氧气和营养物质的相对消耗。因此，了解 WAT如何调节血管生成对确定在其扩张过程中改善肥胖引起的功能障碍的潜在途径至关重要。
ECs增殖对胰岛素作用下游的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 信号波动特别敏感。在肥胖和 2 型糖尿病期间，PI3K 信号传导在 ECs 中存在缺陷并损害胰岛素诱导的毛细血管募集。为了探究了 ECs 中 PI3K 活性与 WAT 血管化之间的关系，研究人员构建了具有 ECs 特异性磷酸酶和张力蛋白同源物 (Pten) 缺失 (PteniΔEC) 的小鼠（他莫昔芬（tamoxifen）诱导产后小鼠）。PTEN 是一种对抗 PI3K 作用的脂质磷酸酶，其缺失会使ECs 中保持持续的 PI3K 活性。
研究人员给 PteniΔEC小鼠喂食正常的食物或用高脂肪、高糖饮食进行挑战。发现任何一种饮食中 PTEN 的缺失都会降低体重和脂肪量，并导致平均脂肪细胞大小更小，而其他组织没有实质性变化。研究人员观察到从 PteniΔEC WAT 中分离出的 ECs 显示出脂肪酸氧化增加，线粒体呼吸增加，脂肪酸氧化对于维持 PteniΔEC小鼠脂肪组织中的 ECs 增殖是必需的。ECs 的游离脂肪酸（FFA）来源于WAT脂肪分解，即三酰基甘油（TAG）分解成甘油和 FFA 的过程。研究人员证实了 ECs 中的 PTEN 缺失会刺激脂肪细胞中的脂肪分解反应。
那么，什么是源自 ECs 的血管生成因子，负责刺激 WAT 中的脂肪分解呢？研究人员从培养的 PteniΔEC ECs 中获得了条件培养基，并对其进行过滤以排除蛋白质和细胞外囊泡。靶向代谢组学显示多胺水平升高。多胺——如精胺、亚精胺和腐胺，可以调节许多生理功能，包括细胞增殖和分化。此前没有报道过通过多胺与脂肪组织的基于ECs的通信轴。
研究人员强调，多胺介导的 WAT 脂肪分解刺激受到普萘洛尔（propranolol）的抑制，这表明脂肪细胞中的多胺作用部分依赖于 β-肾上腺素能受体 (βAR)。通常，βAR 信号的刺激会增加解偶联蛋白 1 (Ucp1) 基因表达和蛋白质水平，从而导致脂肪细胞具有棕色脂肪样外观和产热基因表达谱。研究人员证实，亚精胺增加了 WAT 中 βAR 第二信使 cAMP 的产生，但矛盾的是，PteniΔEC小鼠没有表现出任何 UCP1 依赖/非依赖的 WAT 米色化。多胺如何与βAR相互作用，或者βAR活性是否存在于多胺代谢影响的上游值得进一步探究。
ECs表现出对脂肪组织中血管生成的自我调节
总体而言，该研究促进了我们对WAT中ECs生物学功能的理解，ECs释放的多胺能刺激脂肪细胞的脂肪分解，产生的FFA被 EC 吸收并氧化以产生能量以支持WAT中血管的增殖。了解脂肪组织中 ECs 血管生成的相互作用可能为肥胖及其合并症提供一种治疗方法。
