Nature Communications：余科达团队揭示三阴性乳腺癌通过胆固醇代谢的调控机制

2022年2月，复旦大学的相关研究人员在《Nature Communications》（IF: 14.9）上发表了题为“Copy number amplification of ENSA promotes the progression of triple-negative breast cancer via cholesterol biosynthesis”的研究论文，揭示了高拷贝基因ENSA促进三阴性乳腺癌增殖的调控机制，为三阴性乳腺癌的精准治疗奠定了新的理论基础。

亮点概述：

α-硫磺素 (ENSA) 基因在 1q21.3 区域表现出反复扩增，并且在 三阴性乳腺癌（TNBC）中高度表达。
ENSA上调固醇调节元件结合转录因子 2 (SREBP2) 的表达，调节TNBC 中胆固醇的生物合成。
ENSA可增加p-STAT3（Tyr705）的水平，活化的STAT3与SREBP2的启动子结合以促进其转录。
STAT3 抑制剂 Stattic可显著抑制ENSA高表达的TNBC细胞的增殖。

研究背景：

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌病例的10-20%。其特点是雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达阴性，且HER2缺乏过度表达（也被定义为缺乏ERBB2扩增）。目前还缺乏有效的靶向治疗和这种异质性疾病的预测标志物。拷贝数改变（CNA）是指染色体结构的体细胞变化，其特征是DNA片段的缺失或扩增。作为癌症的标志，CNA在癌症中无处不在，是最常见的体细胞遗传事件类型。之前对一个中国TNBC队列的研究显示，1q、8q和10p染色体的重复拷贝数增加，以及8p染色体的拷贝数缺失，但TNBC中许多新的CNA影响基因仍未被发现。

胆固醇是胆汁酸、类固醇激素、维生素D和细胞膜成分的前体。它在细胞生长和分化中起着关键作用。在乳腺癌中，胆固醇及其代谢物被发现在临床前和临床上都能促进肿瘤的进展。与ER+亚型相比，TNBC显示胆固醇生物合成增加，这可能具有深远的生物学功能，并表明潜在的治疗策略。然而，目前对CNA如何在基因水平上激活TNBC中胆固醇生物合成程序的了解有限。

研究人员整合了复旦大学上海癌症中心（FUSCC）TNBC队列302名女性患者的基因水平CNA数据和RNA-seq数据，综合拷贝数和转录组分析表明，ENSA（α-硫磺素）在 1q21.3 基因座处表现出反复扩增，且ENSA在促进TNBC细胞生长中起着关键作用，干扰ENSA表达可抑制TNBC细胞增殖。

TNBC中受拷贝数改变影响的基因筛查示意图

研究人员接着探索TNBC细胞中ENSA的潜在分子机制，发现ENSA 可以通过促进 TNBC 中的胆固醇生物合成程序来促进肿瘤生长，ENSA可上调固醇调节元件结合转录因子 2 (SREBP2) 的表达，SREBP2 是胆固醇生物合成中的关键转录因子。在分子水平上，ENSA可以增加磷酸化 STAT3 (pSTAT3)的水平，并且活化的STAT3以蛋白磷酸酶2A（PP2A）依赖的方式促进SREBP2的转录，从而调节TNBC细胞中胆固醇的生物合成。