Nature Metabolism：胶质细胞通过合成酮体为神经元供能以维持饥饿状态下的记忆

2022年2月，巴黎文理研究大学等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》上发表了题为“Glia fuel neurons with locally synthesized ketone bodies to sustain memory under starvation”的研究论文，揭示了葡萄糖缺乏时大脑支持记忆的能量代谢模式与机制。

亮点概述：

饥饿期间，蘑菇体神经元依靠酮体（KBs）代谢维持酮体依赖的联想记忆形成。
皮层胶质细胞可利用自身的脂质储存合成KBs，然后通过单羧酸转运蛋白将其输出给神经元。
主能量传感器AMP活化蛋白激酶调节皮质胶质细胞的脂质动员和KBs输出

研究背景：

大脑的主要能量来源是葡萄糖。神经元和胶质细胞之间的代谢通讯对维持记忆等大脑功能至关重要。这种代谢通讯的主要模式是星形胶质细胞-神经元乳酸梭（ANLS），其中胶质细胞从血液中吸收葡萄糖，并通过糖酵解向神经元提供乳酸作为能量底物，这种乳酸的产生受到神经元活动的刺激。但是在葡萄糖缺乏的情况下，饥饿时大脑的能量需求是如何满足的呢？

在饥饿状态下，大脑使用两种主要的酮体（KBs），乙酰乙酸和β-羟基丁酸来支持其能量需求。然而，KBs在神经元氧化代谢过程中取代葡萄糖的能力直到最近才得到充分证明，目前还没有证据表明神经元直接氧化KB来维持记忆形成。在哺乳动物中，KBs的主要提供者是肝脏，在肝脏中，用于酮生成的乙酰辅酶A是通过导入线粒体的脂肪酸（FAs）的β-氧化产生的。虽然没有证据表明神经元中存在酮生成，但在哺乳动物中进行的几项体外研究表明，星形胶质细胞可以合成KBs，因为它们能够氧化FAs，这表明大脑中可能存在一个局部产生和传递KBs的系统。然而，目前尚不清楚胶质细胞是否在体内为神经元提供KBs，以维持更高的大脑功能。

研究人员利用黑腹果蝇和联想嗅觉记忆范式，在体内研究了饥饿时神经元和胶质细胞之间的代谢通讯。果蝇能形成持久的厌恶嗅觉的记忆，这是一种气味剂与电击（负性刺激）的多次呈现的结果。这种联系作为记忆痕迹储存在蘑菇体（MB）中，MB是昆虫学习和记忆的主要整合大脑中心。研究人员在随意喂食的果蝇中发现，在多次间隔嗅觉训练后，蛋白质合成依赖性长期记忆（LTM）的形成主要依赖于MB神经元中丙酮酸（葡萄糖衍生物）代谢和胶质细胞中葡萄糖代谢的调节。而在饥饿期间，MB神经元输入并使用KBs作为能量底物来维持联想记忆的形成，研究人员称之为依赖KB的联想记忆（K-AM）。

饥饿期间，蘑菇体神经元依靠酮体代谢维持酮体依赖的联想记忆形成

接着，研究人员探究了大脑中KBs的来源及转运，发现当饥饿期间皮质胶质细胞中KB的产生下调时，脂滴（LDs）中的FAs不能有效动员，也就是说，它们不是用来提供能量和产生KBs，而是在积累。饥饿期间皮质胶质细胞FAs内部储存的动员及其用于酮生成构成了维持神经元中K-AM形成所需的整个代谢途径，表明皮质胶质细胞是KBs的主要局部提供者，它们利用自身的脂质储存合成KBs，然后通过单羧酸转运蛋白（Chk）将其输出给神经元，以支持饥饿期间的神经元功能。

在饥饿期间，皮质胶质细胞动员自身的脂肪酸储存，提供酮体，以维持依赖酮体的联想记忆

最后，研究人员探究了参与激活皮质胶质细胞的生酮代谢途径的调节原件，发现皮质胶质细胞中KBs的产生和传递受AMP活化蛋白激酶（AMPK）的调节，其活性是动员储存在皮质胶质细胞LDs中的FAs所必需的，神经胶质细胞中需要AMPK来介导饥饿诱导的Bmm和CPT1 mRNA水平的增加，从而促进KBs的产生。此外，AMPK还直接参与Chk在饥饿期间对KB输出的调节。AMPK是细胞的主要能量传感器，因此皮质胶质细胞可以根据大脑的能量状态调整对神经元的支持。