Cell Metabolism：运动代谢图谱揭示代谢稳态的时间依赖性特征

2022年1月，加州大学医学院、哥本哈根大学、德州农工大学等单位的相关研究人员在《Cell Metabolism》（IF: 27.3）上发表了题为“Atlas of exercise metabolism reveals time-dependent signatures of metabolic homeostasis”的研究论文，提供了时间依赖性运动代谢产物的产生和分布的生理背景，并揭示了运动对新陈代谢促进健康的益处。

亮点概述：

运动时间定义了能量代谢的全系统激活
运动时间重新确定组织内和组织间代谢物的相关性
组织间代谢的维持由运动时间决定
对比分析揭示了依赖于时间和组织的运动因子

研究背景：

生物钟协调有节奏的生物过程，包括新陈代谢、激素产生、免疫和行为，昼夜节律的慢性破坏会导致代谢疾病。光是传递外部时间到下丘脑视交叉上核（SCN）中央时钟的主要授时器。有节奏的进食和运动活动，都是SCN控制的过程，在代谢组织中独立于光而授时外周生物钟。食物摄入的时间可以重新安排代谢和基因表达的时间协调，从而改变疾病进展。系统能量稳态和行为活动的昼夜节律控制也可以通过一天中特定时间的运动来实现。因此，影响代谢时间调节的食物限制、运动或能量应激与2型糖尿病和肥胖患者的血糖控制和体重减轻有关。

在一天中的不同时间进行的锻炼会影响骨骼肌代谢途径和耐力能力。因此，锻炼的时间可以指定组织时钟之间的紧密对齐，并促进代谢过程的连贯和有效的时间门控。虽然运动对能量代谢的主要影响已经明确，但目前尚缺乏关于运动时间如何决定组织特异性代谢适应和全系统组织协调的综合观点。

为了确定运动时间如何影响局部组织和全身代谢，研究人员收集了血清、骨骼肌（腓肠肌）、肝脏、心脏、下丘脑（HT）、附睾白色脂肪组织（eWAT）、腹股沟皮下白色脂肪组织（iWAT）和肩胛间棕色脂肪组织（BAT）。在 ZT3（早期光照/休息阶段）或 ZT15（早期黑暗/活动阶段）的跑步机上进行 1 小时的运动或久坐不动，并在运动或久坐不动后立即分别在 ZT4 或 ZT16 收集组织。随后对每个组织进行了非靶向代谢组学检测。结果发现，每个组织根据运动时间都表现出独特的代谢反应，运动对代谢物具有时间依赖性和组织特异性影响。

休息早期（ZT3）和活动早期（ZT15）运动时的多问题代谢组学

为了确定哪些代谢途径受到运动的直接影响，或者以时间和组织特异性的方式，研究人员对显著改变的代谢物进行了KEGG富集分析。AA 在 ZT15 运动的小鼠血清中高度富集，表明蛋白质降解和 AA 利用率增加。此外，ZT3 运动后，额外的肝脏 AAs 表现出富集，表明小鼠可根据运动时间不同地产生和利用肝脏AA。

研究人员还检查了与 FA、甘油和酰基肉碱相关的代谢物水平。发现ZT3 的运动会刺激肝脏中的脂肪分解，而 ZT15 的运动会刺激 WAT 中的脂肪分解。在肌肉和血清中进行 ZT15 运动时，酰基肉碱水平增加更多，这表明通过 ZT15 运动激活了肌肉中的脂肪氧化和来自非糖酵解来源的更高能量需求。

运动对代谢的时空影响

研究人员随后绘制了所有成对代谢物的相关性图谱，运动主要增强血清、心脏、肝脏和肌肉之间的相互作用。这些差异反映了组织协调中广泛的运动依赖性转变，以支持能量底物的供需。为了揭示潜在的代谢关系，研究人员结合了所有组织并构建了无向的特定条件相关网络。久坐和运动组共享相似数量的节点和边缘。运动后发现了更多的跨组织相关性。运动重新编程了相互作用并降低了 BAT 和 HT 内的整体连接性，而肌肉、心脏、iWAT 和血清保留了连接性。肝脏和 eWAT 内的代谢物连接性增加，强调了其作为代谢中心的突出作用。

运动重建了组织内和组织间的代谢相关性

为了研究时间和运动如何相互作用以确定组织内和组织间代谢物的时间相关性，研究人员将重点放在肌肉和肝脏上，它们是运动和食物限制期间参与能量稳态的主要器官。结果发现，在久坐状态下，肝脏和肌肉的相关性较小，ZT3的相关性最小。运动增加了脂质、AAs、核苷酸和碳水化合物之间的时间相关性，但在ZT15时影响更大。研究人员为每种情况构建24小时相关网络，从而可视化了运动如何以时间依赖性方式增加组织间的整体代谢物连接性。这些结果揭示了组织内和组织间代谢是如何在一天的不同时间对运动做出不同的反应的。

运动时间决定肌肉-肝脏24小时时间相关性

研究人员注意到，在已建立的运动因子中，包括乳酸、γ-氨基丁酸 (GABA)、3-氨基异丁酸 (BAIBA)、犬尿氨酸、犬尿酸、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸 (AICAR) ,和 a-酮戊二酸 (a-KG), 存在明显的基线、运动时间和组织依赖性差异，在ZT15时反应更大。

ZT15 的运动似乎优先引导骨骼肌 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 代谢向腺嘌呤核苷酸挽救、与谷胱甘肽 (GSH) 产生相关的转硫途径、以及细胞溶质 NAD⁺/NADH 的维持。运动诱导的腺嘌呤核苷酸回收在肌肉内以时间依赖性方式局部调节。研究人员在不存在或存在葡萄糖的情况下对肌管进行电脉冲刺激 (EPS)，使用液相色谱-质谱 (LC-MS)测量了腺嘌呤核苷酸和腺苷。发现在葡萄糖耗尽的条件下， EPS 会减弱 ATP 再生。

SAM代谢、腺嘌呤补救、GSH产生和细胞溶质NAD+/NADH维持之间的组织和时间依赖性联系

为了深入了解组织间的动态代谢物交换，研究人员在一天中的不同时间对小鼠进行了锻炼，并分析了后肢肌肉和肝脏（门静脉到肝静脉）代谢物的动静脉差异。研究人员收集了（1）来自门静脉和腔静脉（主要是肝静脉）和肝脏的血清，（2）动静脉血清和骨骼肌。在每个组织中检测到数百种代谢物和相关途径，它们具有时间依赖性和运动依赖性动静脉（A/V）差异。通过观察所有A/V肌肉和肝脏代谢物与组织代谢物分析得出的相关性，揭示了与耦合代谢过程相关的组织间代谢物的流动方向。