Nature Metabolism：血浆蛋白质组与心脏代谢疾病多基因风险的综合分析
2021年11月，剑桥大学等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》上发表了题为“Integrative analysis of the plasma proteome and polygenic risk of cardiometabolic diseases”的研究论文，表明心脏代谢疾病多基因评分（PGS）可用于阐明疾病发病机制的蛋白质基础。
亮点概述：
多基因评分（PGS）可用于阐明疾病发病机制的蛋白质基础。 随访发现了28种蛋白与未来的心肌梗死或2型糖尿病事件有关，其中12个是具有治疗潜力的药物靶点。 绝大多数 PGS-蛋白质关联是高度多基因的，包括几种众所周知的心脏代谢疾病蛋白质
研究背景：
人类遗传学研究通过全基因组关联研究（GWAS）、精细定位、共定位和孟德尔随机化，通过在心脏代谢疾病位点叠加信息，确定了许多与冠状动脉疾病（CAD）、2型糖尿病（T2D）和其他心脏代谢疾病有关的蛋白质。
然而，心脏代谢性疾病在结构上通常是多基因的，包括大量的风险等位基因，这些基因在基因组中的作用很小。多基因评分（PGS）将这些数据汇总成一个指标，表示个人的疾病遗传易感性。使用PGS进行风险分层已显示出潜在的疾病预防临床效用，但这些多基因效应导致疾病风险之前的具体分子后果尚不清楚。例如，作为多基因效应汇聚的通路水平枢纽的蛋白质可能是药物干预的特别有希望的靶点。
在这项研究中，研究人员展示了PGS如何用于识别在疾病病因学中具有因果作用的蛋白质。INTERVAL队列由英格兰大约50,000名成年献血者组成，其中3,087名参与者连接了电子医院记录，推测了全基因组基因型和3,438个血浆蛋白的定量水平。
研究设计概述
为了量化每个参与者房颤（AF）、冠心病（CAD）、慢性肾病（CKD）、缺血性中风（IS）和T2D的相对多基因风险，研究人员应用了由180-320万个变异组成的外源性全基因组PGS。使用PGS，共鉴定了49种蛋白质，其多基因风险水平不同，错误发现率（FDR）为5%：31种T2D PGS蛋白；11种CAD-PGS蛋白；8种CKD PGS蛋白；和1个IS PGS蛋白。PGS–蛋白质关联包括先前与心脏代谢疾病相关的蛋白质，如胱抑素C（CST3）和β2巨球蛋白（B2M），它们是CKD的生物标记物，以及果糖-1,6-双磷酸酶1（FBP1），它们在葡萄糖调节中起关键作用，是T2D药物的靶点。
大多数PGS-蛋白质关联不能用蛋白质数量性状基因座（pQTL）解释，关联在结构上是多基因的，在很大程度上独立于顺式和反式蛋白质数量性状基因座，并且存在于没有数量性状基因座的蛋白质中。每种蛋白质需要平均 12% 的基因组来解释它与 PGS 的关联。
与心脏代谢疾病多基因风险相关的蛋白质
三种可能的情况可以解释 PGS 与蛋白质的关联：(1) 蛋白质在疾病中起因果作用；(2) 蛋白质水平随着疾病过程而变化，但它们本身不是因果关系（反向因果关系）；(3) 蛋白质水平与其他一些因果因素（混杂）相关 利用全国电子医院记录中平均 7.7 年的随访时间，研究人员检查了 PGS 相关蛋白的水平是否与相应心脏代谢疾病的发病风险相关，然后进行中介分析以确定介导 PGS 的蛋白质——疾病关联，从而在疾病发病机制中发挥因果作用。
评估CAD和T2D PGS及其相应的42种相关蛋白发现，31种T2D PGS相关蛋白中有10种（32%）与T2D风险增加显著相关，另外15种蛋白名义上与T2D风险增加显著相关。对于CAD PGS，没有蛋白质具有Bonferroni显著性，11种蛋白质中有3种（27%）具有名义显著性。值得注意的是，PGS对蛋白质水平的影响与蛋白质水平对发病风险的危险比（HRs）之间存在明显的方向一致性。通过中介分析，研究人员发现了一种蛋白质，胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），它是多基因T2D风险的重要中介，表明在疾病发病机制中具有因果作用。另外1种和14种蛋白质分别是多基因CAD和T2D风险的名义上的重要介导物。
PGS相关蛋白影响冠心病和T2D的7.7年风险
最后，研究人员使用可成药基因组检查了介导多基因疾病风险的蛋白质的成药性。结果发现，介导多基因疾病风险的16种蛋白质中有12种也是药物靶点。其中9个是DrugBank数据库中76种化合物的靶点，或与之相互作用。表明这些蛋白作为T2D或CAD风险调节剂具有治疗潜力，并为进一步研究指明了高度优先的靶点。
明确构建多基因疾病评分是为了最大限度地预测风险，通常不考虑潜在的生物学因素。然而，PGS在确定疾病发展和进展的分子途径方面也有着额外的希望。在这项研究中，研究人员在一个健康的病前队列中确定了49种与PGS显著相关的血浆蛋白。其中28种蛋白与未来疾病风险增加相关，16种蛋白名义上是T2D或CAD的重要介质，包括12种药物靶点，表明它们的调节可能潜在地降低疾病风险。
总的来说，本研究表明PGS可用于阐明具有治疗潜力的新的疾病生物学，并为多基因疾病的分子驱动因素的未来研究提供有用的研究设计。
