Circulation: 肥厚型心肌病中心脏能量学和线粒体功能障碍的改变

正常心脏具有极高的代谢灵活性，可利用各种基质来满足能量需求的改变。心脏底物利用的改变与 HCM 的能量供应受损有关，包括脂质代谢和线粒体氧化磷酸化。值得注意的是，线粒体 DNA 突变的患者通常会出现 HCM 表型，这表明主要的能量改变也可能导致 HCM 病理。尽管有证据表明能量代谢与 HCM 相关，但参与 HCM 疾病发生和进展的分子机制仍不清楚，线粒体结构和功能改变的作用也是如此。

研究人员使用来自 27 名 HCM 患者和 13 名正常对照的心肌样本，对 HCM 能量学相关分子（转录物、代谢物和复杂脂质）、超微结构和功能成分进行了全面的多组学分析。主成分分析(PCA)说明了在组学数据集上HCM与对照组的清晰分离。通路富集揭示了所有代谢通路的显著改变，包括脂质、氨基酸、碳水化合物和核苷酸，表明能量代谢存在整体失调。代谢网络图显示，关键代谢酶及其相关代谢物或脂质的转录发生了一致的变化。

HCM的研究设计和分子图谱

在脂质代谢中，研究人员观察到游离脂肪酸 (FFA) 浓度显著增加。进入细胞后，FFA 转化为酰基辅酶 A，然后转化为酰基肉碱 (AC) 以进入线粒体和 ß-氧化。HCM 心肌显示所有 ACs 的丰度下降，长链 ACs (>C14) 受影响最大，这表明 FFA 转化为 AC 存在缺陷。此外，编码参与脂肪酸β-氧化的关键酶的基因表达均减少。

除了脂质的变化外，HCM中的碳水化合物代谢显著降低，葡萄糖、糖酵解中间产物及其相关酶水平的降低，以及戊糖磷酸途径代谢物的减少。HCM 心脏显示出整体能量失代偿的证据，表现为高能磷酸盐代谢物（ATP、ADP 和磷酸肌酸 (PCr)）的减少以及参与肌酸激酶和 ATP 合成的线粒体基因的减少。这些扰动可能会损害线粒体和收缩器之间的能量传递，耗尽心肌能量储备并导致收缩功能障碍的发展。这些结果表明，HCM病理生理学诱导代谢改变，限制脂肪酸氧化，并损害几种回补底物进入TCA循环。再加上线粒体氧化代谢的能力在全局范围内降低，最终降低HCM的心脏能量生成。

HCM中的代谢失调

研究人员接下来探究了上述代谢改变与线粒体形态、动力学和功能改变相关的程度。与增加的能量压力一致，电子显微镜显示出线粒体超微结构的严重破坏，嵴密度降低。这些形态变化与调节线粒体膜组织、呼吸链复合体组装和嵴形成的关键基因的下调有关。

HCM中的线粒体损伤

与对 ATP 和 ADP 含量降低的发现一致，研究人员发现复合物 V（ATP 合酶）降低了氧化磷酸化能力。复合物 II 和 V 的活性以及几种线粒体复合物组分的转录水平也显著降低。此外，UCP2显著上调，其将耗氧量与 ATP 合成解耦，从而降低细胞能量状态。HCM 中pAMPK 的显著增加表明在 HCM 代谢需求增加的情况下降低的 ATP 水平会激活 AMPK 途径。这些数据表明，尽管 HCM 心脏中代谢需求增加和 AMPK 激活，但由于线粒体功能障碍导致的能量供应减少导致能量缺乏。

HCM的线粒体呼吸功能和能力

为了研究HCM线粒体结构损伤的机制，研究人员探究了活性氧（ROS）对线粒体脂膜和线粒体DNA的有害作用。非靶向LC-MS脂质组学发现HCM中各种心磷脂（CL）种类（包括LO3、L2O2和L3O）减少，以及L4减少的趋势。心磷脂对于许多线粒体酶的最佳功能至关重要，并且由于其不饱和脂肪酰组成和接近线粒体中的ROS生成中心，尤其容易受到ROS诱导的氧化。同样，由于缺乏保护性组蛋白、DNA修复机制效率低下以及与ROS产生位点相似，线粒体DNA容易受到ROS升高的影响。HCM中线粒体与基因组DNA的比率降低。代谢组学数据显示HCM中存在高氧化应激，表现为氧化半胱氨酸（胱氨酸）水平升高，氧化谷胱甘肽（GSSG）与还原性谷胱甘肽（GSH）比率增加，以及主要抗氧化剂谷胱甘肽水平降低。这些结果表明，由于ROS升高和抗氧化活性有限，氧化应激增加，可能有助于我们在HCM中观察到的线粒体病理。

HCM 中大量受损的线粒体表明线粒体自噬通路可能功能失调或被线粒体损伤程度所淹没。研究人员观察到与线粒体自噬相关的几个基因显著下调，表明未能上调或损害线粒体质量控制可能是 HCM 中异常线粒体积累的部分原因。

HCM的氧化损伤增加

总之，该研究证明了使用无偏综合多组学分析来确定心脏代谢和能量学整体变化作为HCM病理生理机制的作用。HCM伴随着代谢紊乱，氧化损伤的增加导致线粒体结构和功能的显著缺陷，线粒体质量控制的上调失败加剧了这种缺陷，从而增加了能量妥协。这些发现表明，开发旨在改善代谢和线粒体功能的新策略可能是减缓HCM进展的有希望的方法。

HCM中的线粒体改变