Progress in Lipid Research：脂肪酸及其相关蛋白质在神经、心血管疾病和癌症中日益演变的作用
2021年7月，东芬兰大学、印度医学研究委员会、奥斯陆大学的相关研究人员在《Progress in Lipid Research》（IF: 16.2）上发表了题为“Fatty acids and evolving roles of their proteins in neurological, cardiovascular disorders and cancers”的综述论文，讨论了脂肪酸及其细胞质结合蛋白 (FABPs)、膜转运蛋白 (FATPs、FABPpm、FAT/CD36) 在大脑、心血管系统和癌症中的作用，并强调了对涉及这些蛋白质影响人类疾病的作用的功能和机制的新见解。
介绍：
长链脂肪酸 (LCFAs) 具有广泛的生物学作用，可作为细胞膜、能源和信号分子的组成部分。LCFAs 还可以调节膜蛋白的功能，例如受体、酶、离子通道、通过膜受体的信号转导、G 蛋白偶联受体和细胞质结合蛋白。此外，LCFAs 可以通过调节类二十烷酸、细胞因子的合成和激活多种免疫受体（如 Toll 样受体 (TLR)）来影响免疫反应。LCFAs 及其酰基辅酶 A 衍生物还可以通过 PKC 异构体和 Ca2+ 释放改变信号转导级联以调节必要的代谢酶。LCFAs 及其酰基辅酶 A 还结合多种转录因子，以调节参与信号通路的基因的表达。
通过脂肪分解从脂肪细胞或循环三酰甘油中释放的 LCFA 与血浆白蛋白结合。几种蛋白质参与 LCFA 的细胞摄取，包括质膜脂肪酸结合蛋白 (FABPpm)、脂肪酸转位酶 (FAT)，也称为分化清道夫受体簇 36 (CD36) 和六种脂肪酸转运蛋白 (FATP1-6)，也称为溶质载体家族 27A1-6。FABP可逆地结合具有广泛不同亲和力的疏水性配体，并将其护送至脂质代谢或信号传导的协调位点。
目前，关于脂肪酸如何促进生理学以及这些失调的。脂肪酸转运和结合蛋白介导的脂质代谢与靶细胞中的关键脂质敏感途径密切相关。靶向与脂肪代谢相关的蛋白质为慢性和免疫代谢疾病的广泛病理提供了治疗机会。越来越多的蛋白质-脂质相互作用的证据可以为一些最普遍的慢性人类代谢紊乱带来新的诊断工具和治疗选择。
脂肪酸及其在大脑中的功能
脂肪酸参与人脑的结构和功能。各种脑部疾病/障碍，如阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症、情绪障碍、痴呆、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 与脑脂肪酸组成、代谢和脂肪酸衍生信号的改变有关。
大脑含有高水平的长链多不饱和脂肪酸 (LCPUFA)，例如花生四烯酸、20:4n-6 (ARA) 和二十二碳六烯酸 22:6n-3 (DHA)。大脑代谢、功能和结构的多个方面可能取决于足够的 ARA 和 DHA 水平以及 n-3 和 n-6 LCPUFA 及其在大脑中的代谢物之间的相互作用。大多数这些 LCPUFA 是在人类大脑发育过程中积累的，特别是在围产期，即妊娠晚期开始和两年之间。这些窗口期对应于神经元的快速成熟、突触发生和灰质扩张。因此，了解大脑 LCPUFAs 的运输和代谢动力学有助于解释健康和疾病中的大脑结构功能维护。
n-3 脂肪酸的饮食缺乏可能导致神经炎症、认知障碍、神经发生欠佳、神经递质代谢缺陷、大脑生长发育不良。几种人类大脑疾病，如 AD 和双相情感障碍，似乎涉及 LCPUFA 代谢紊乱。DHA 分布在大脑皮层区域、突触膜区域、视网膜线粒体和光感受器中，是大脑的重要结构成分。DHA 及其代谢物的信号通路涉及神经发生、抗伤害性作用、抗凋亡作用、突触可塑性、脑疾病中的 Ca2+ 稳态以及黑质纹状体活动的功能。流行病学数据表明，DHA 习惯性摄入量低与神经系统疾病风险较高之间存在联系。补充 DHA 可改善与 ADHD、双相情感障碍、精神分裂症、冲动行为和认知功能相关的行为问题。
几种蛋白质与细胞脂肪酸摄取和转运相关，包括脂肪酸转位酶 (FAT/CD36)、FATPs/SLC27A、LDLR 和 FABPs。相对而言，在长链酰基辅酶 A 合成酶 (ACSL) 蛋白质家族对脂肪酸摄取的调节方面所做的工作很少。在血脑屏障（BBB）中，FAT/CD36、FATP、FABP、ACSL 是参与脂肪酸运输的最具特征的蛋白质。此外，Mfsd2a（含有主要促进子超家族结构域的蛋白 2a）在 BBB 内皮中表达，负责 DHA 在大脑中的沉积。
大脑中的脂肪酸摄取系统
脂肪酸与心血管系统
在高脂血症和高胆固醇血症以及内皮功能障碍的驱动下，高脂肪饮食最终会导致代谢紊乱并最终导致动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的晚期并发症引起严重的临床心血管表现，例如高血压和心肌梗塞。 因此，内皮功能和脂质代谢在心血管疾病 (CVD) 的发病机制中起着至关重要的作用。 各种膜脂肪酸摄取蛋白（FAT/CD36、FATP、FABPpm）和细胞内 FABP 主要因其相互作用和细胞脂质运输而闻名。该 FABP 家族中的许多同种型的作用与脂质代谢稳态有关，但它们对内皮功能和血管稳态的影响仍然未知。了解脂质代谢的基本原理、内皮功能、脂质代谢以及脂肪酸结合和转运蛋白在 CVD 发病机制中的作用对于其预防和探索 CVD 治疗工具至关重要。
脂质是众多生物过程的关键成分，在几种常见疾病的发病机制中至关重要。然而，细胞内脂质与生物靶标和信号通路的具体机制尚不清楚。对于具有高脂质储存、运输和信号传导能力的细胞，如巨噬细胞和脂肪细胞，情况尤其如此。修饰脂质转运和结合蛋白的药理剂可以提供对脂质信号通路、炎症反应和代谢调节的组织特异性或细胞类型特异性控制，有可能提供一类新的治疗肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化的药物。
FABP 属于多基因家族，已知在各种心血管和代谢疾病（如动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖症）中起着核心作用。 脂滴的动力学是 CVD 发展的重要参与者，它取决于质膜脂肪酸摄取/结合蛋白和细胞内 FABP 对脂肪酸的摄取。脂肪酸在调节心血管危险因素中的作用正在迅速增长，并将继续成为未来研究的主题。
内皮脂肪酸转运失调会产生胰岛素抵抗，这在不同的病理过程中起着至关重要的作用，如糖尿病、心血管疾病。内皮细胞（EC）广泛参与脂肪酸加工，例如脂肪酸摄取和运输、产生 ATP 燃料的代谢途径、生长、增殖和代谢。内皮脂肪酸可以通过相邻 ECs 之间的细胞间隙被动穿过细胞旁，或主动穿过内皮层，其中脂肪酸通过各种转运蛋白（如 FATP、FAT/CD36 和 FABP）穿过内皮层。与肝脏中的有孔内皮内衬不同，心脏中连续和非有孔的内皮内衬表明内皮脂肪酸转运系统的重要性。与中链和短链脂肪酸不同，通常食用的膳食长链（≥14 个碳原子）脂肪酸在 ECs 中的摄取被 FATP3 和 FATP4 的协同共表达上调。心肌细胞分泌的血管内皮生长因子 B (VEGF-B) 或骨骼肌产生的 3-羟基异丁酸可调节相邻 ECs 中 FATP3 和 FATP4 的表达。同样，FATP4 和 FATP5 主要由心脏、骨骼肌和脂肪组织的毛细血管和微静脉表达。EC 内的 Apelin 信号传导通过激活转录因子 FOXO1 来抑制 FATP4 表达，这可能会稳定 VE-钙粘蛋白介导的 EC 连接。下图总结了涉及跨内皮脂肪酸转运的途径。
跨内皮脂肪酸转运
代谢活跃组织的非典型慢性低度炎症/炎症反应是由典型和非典型炎症信号通路中的营养过剩和代谢物引起的。心脏组织中约70%的ATP来源于线粒体和过氧化物酶体内的脂肪酸氧化，通过脂质运输。
FABP3的心肌过度表达与心功能不全加重和细胞凋亡增加相关。在心肌损伤引起胸痛的半小时内，血液FABP3水平升高，并通过肾滤过清除。FABP3和FABP5在心脏和骨骼肌的内皮细胞中表达，而FABP4和FABP5在具有活跃脂肪代谢的其他组织的内皮细胞中表达。巨噬细胞中的FABP4增加胆固醇浓度并诱导炎症，这对泡沫细胞的形成至关重要。下图描述了FABP在不同细胞中的假定功能。
FABP在不同细胞中表达的作用
脂肪酸代谢与癌症
癌细胞具有与正常细胞不同的代谢特征。葡萄糖和谷氨酰胺代谢的改变在癌症生物学中有很好的记载。然而，由于结构的复杂性、不溶性、缺乏敏感的测量、不同的外源和内源性脂肪酸代谢命运、耦合的脂肪酸转运和酯化作用，脂质代谢重编程是一个研究较少的课题。脂质的外源性摄取促进了癌细胞及其微环境中的代谢重编程。饮食中的脂质是细胞外脂肪酸库的主要来源，这些脂肪酸被输送到细胞系统中。癌细胞需要快速合成生物量和膜基质，以实现其不可控制的进展。因此，累积脂质途径在这些细胞中变得高度有效。另一方面，癌细胞能够通过产生生长、分裂、增殖和侵袭所需的能量和大分子的交替途径对其代谢进行重新编程。此外，质膜的脂质双层在致癌转化过程中提供了一个合适的细胞信号平台。
癌细胞进行脂质代谢重编程的机制尚不清楚。它可能涉及从头和/或外源性摄取血浆脂肪酸进入细胞池的水平。在几种癌症中，从头脂质合成和相关的催化酶被激活。因此，ATP柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶的抑制剂正在几种癌症的临床前和临床试验中进行研究。癌细胞的生长需要大量的胆固醇和生物量，通过促进NOTCH途径支持这些细胞的干性。固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）是胆固醇生物合成的主控者，在前列腺癌、乳腺癌和结肠癌中经常上调。他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）、SQLE（胆固醇合成酶抑制剂）和LXR激动剂被用作针对胆固醇代谢途径的抗肿瘤治疗。
三酰甘油储存脂肪酸并促进脂肪酸的运输，以响应细胞需求。膳食脂肪酸通过一系列催化步骤激活脂肪酰辅酶A并转化为三酰甘油，最终分离为脂滴（LDs）。LDs是动态的，通常通过脂解和吞噬作用降解。LDs代谢的变化是癌症的标志。癌细胞通过新生脂肪生成、外源性脂质摄取和通过噬脂作用循环细胞内脂质来获得脂肪酸。通过激活MAP1S介导的LDs降解以抑制癌细胞生长，脂质吞噬在肿瘤侵袭中起到动态保护作用。作为对缺氧的反应，癌细胞通过激活FABP3和FABP7刺激脂肪酸摄取，同时LDs的积累，并促进线粒体能量的产生，以促进其生长和增殖。
癌灶炎症组织中浸润的免疫细胞表明慢性炎症是癌症发展的前兆。此外，在减少癌症死亡方面使用抗炎药表明，抑制前列腺素途径可以有效地预防固体形式的癌症。通过重新编程脂肪酸转运蛋白使激活的炎症反应正常化显示了一个有希望的治疗目标，因为外源性脂肪酸摄取驱动了癌症生长的进展。
脂肪酸代谢和转运载体的目标是减少生长、侵袭和癌细胞转移。
结论
随着FATPs和FABPs家族成员的发现，我们对这些蛋白质如何导致心血管、神经和癌症等一系列疾病的理解取得了重大进展。LCFA的细胞摄取和随后的代谢对细胞的生理功能至关重要。LCFA在细胞内环境稳定的多个方面发挥作用，如能量库、代谢调节的信号介质、通过酶机制发挥作用、转录调控调节基因表达、生长和存活途径、炎症和免疫代谢反应。
因此，LCFA摄取、细胞内途径和代谢的任何异常都会导致细胞损伤和功能障碍，最终导致疾病的发病机制。此外，从LCPUFA合成的二十碳烯酸/二十二碳烯酸和其他生物活性衍生物的一个关键调节成分在其可从膜磷脂获得的水平上存在。这些方面取决于复杂的加工、穿梭、可用性和脂肪酸的去除，以维持目标隔室中不同类型的n-3和n-6脂肪酸之间的微妙平衡，并调节其衍生物参与信号通路。FATPs、FAT/CD36和FABPs在这些LCFA的摄取和细胞内运输中起着至关重要的作用，它们的表达/功能的任何异常都可能干扰细胞内稳态。然而，其介导生理和病理过程的复杂和相互关联机制的具体证据尚待了解。
FABP是脂质介导过程和相关代谢和免疫途径的中心，细胞和整个动物中各种遗传和化学模型的使用证明了这一点。对超形态和亚形态动物模型的研究证实，脂质营养背景下转运/结合蛋白的靶向功能可能产生有益的效果。还需要更多的工作来阐明FABP亚型特异性机制在不同细胞中的确切作用。除了直接以这些LCFA为靶点外，还可以利用FABP以组织特异性方式调节脂肪酸衍生物和贩运的能力来控制其靶点的活性。FABPs隔离和/或分配配体（LCFA及其衍生物）以调节信号过程和酶活性。
FABPs可能作为脂肪酸伴侣，护送NEFA，并在更广泛的背景下决定其生物学功能。下图总结了FABPs的多种功能，主要是FABP3、FABP4、FABP5和FABP7，以及它们与脑部疾病、CVD和癌症的关系。基于现有证据，有理由提出FABPs可能作为缓解与大脑和心血管系统以及癌症相关疾病的潜在靶点。然而，更多的数据必须区分不同FABP和FATP在这些疾病中的具体作用。
