Nature:人类肠道细菌对治疗药物的生物积累
2021年9月,英国剑桥医学研究委员会毒理学组等单位的相关研究人员在《Nature》上发表了题为“Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria”的研究论文,揭示了肠道细菌的生物积累可能是改变药物可用性和细菌代谢的共同机制,能以不同的个体方式对微生物群组成、药代动力学、副作用和药物反应产生影响。
在17种新发现的细菌-药物相互作用中,药物会在细菌中积累而不被修饰。
药物的生物积累会改变积累细菌的代谢。
抗抑郁症药物度洛西汀通过代谢交叉喂养能显著改变共培养细菌群落的组成。
生物积累细菌减弱了秀丽隐杆线虫对度洛西汀的行为反应。
治疗药物会对肠道微生物群产生强烈影响,反之亦然。潜在的药物-细菌相互作用可以通过生物转化降低微生物适应性或改变药物可用性。后者可以对药物活性和功效产生正面或负面影响。尽管洛伐他汀和柳氮磺吡啶等药物会被肠道细菌化学转化为活性形式,但细菌代谢可以使地高辛等药物失活,或引起毒性作用。为了进一步增加易感药物的多样性,最近有报道称,肠道细菌对一百多个分子进行了化学修饰。然而,这些相互作用的机制观点主要限于药物的生物转化。
为了扩大对细菌对药物可用性影响的认识,研究人员系统地分析了15种人类靶向药物和25种人类肠道细菌代表菌株之间的相互作用。在两个独立的筛选(方法)中测试了由此产生的375个细菌-药物测试后,共揭示了70种细菌-药物相互作用,其中29种以前没有报道过。研究人员追踪耗尽药物的命运发现,有超过一半的新相互作用可归因于生物积累,也就是说,细菌在细胞内储存药物而不对其进行化学修饰。在生物累积药物中,抗抑郁药物度洛西汀和抗糖尿病药物罗格列酮仅在不同物种中生物累积。然而,生物降解和生物积累的相互作用并不相互排斥。孟鲁司特(用于治疗哮喘)和罗氟司特(用于治疗慢性阻塞性肺疾病)被某些细菌生物累积,而被其他细菌降解。在细菌方面,除具核梭杆菌外的所有菌株都显示出两种类型的相互作用。此外,只有极少数相互作用会影响细菌生长。
肠道细菌在不改变它们的情况下积累治疗药物
接着,研究人员探究了已鉴定细菌-药物相互作用的生物积累性质。度洛西汀是一种广泛使用的抗抑郁药,被发现被八种细菌生物蓄积。研究人员通过点击化学、热蛋白质组分析 (TPP)和代谢组学研究了度洛西汀的生物积累的分子基础TPP揭示了蛋白质中对度洛西汀有结构响应的几种代谢酶。受影响的途径包括氨基酸代谢、嘌呤和嘧啶生物合成,以及为核苷酸生物合成提供前体的磷酸戊糖途径。代谢组学分析表明,度洛西汀与多种代谢酶结合并改变相应细菌的代谢物分泌。总之,蛋白质组学和代谢组学数据表明度洛西汀与丰富的代谢酶结合,支持其细胞内储存。
度洛西汀的生物积累影响细菌生理
代谢相互作用是塑造肠道微生物群落组成的基础。因此,研究人员接着探究了与生物积累相关的代谢变化是否会影响群落组成。结果发现,当在特定的积累和非积累微生物群落中进行测试时,度洛西汀通过代谢交叉喂养显著改变了群落的组成。因此,人类靶向药物不仅可以通过直接抑制,还可以通过创造交叉喂养机会来调节肠道微生物群落。最后,研究人员使用秀丽隐杆线虫作为模型,系统研究了度洛西汀生物积累对宿主反应的影响。度洛西汀作为一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,以浓度依赖性方式调节秀丽隐杆线虫的行为(肌肉运动),而生物积累细菌减弱了秀丽隐杆线虫对度洛西汀的行为反应。
度洛西汀生物积累改变群落组成和宿主反应
总之,该研究结果揭示了宿主靶向药物的治疗效果可以通过肠道细菌的生物积累来调节的两种方式:通过减少药物可用性产生的主要作用,以及通过改变代谢物分泌产生的次要作用。后者会导致群落组成发生变化,这与某些药物的副作用甚至作用方式有关。
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