Cell metabolism：应激脂肪细胞通过细胞外囊泡进行跨器官线粒体运输
2021年8月，德克萨斯大学西南医学中心、华盛顿大学医学院、乌尔姆大学医学中心等单位的相关研究人员在《Cell metabolism》上发表了题为“Extracellular vesicle-based interorgan transport of mitochondria from energetically stressed adipocytes”的研究论文，首次描述了组织间线粒体的功能性转移，也是首个“器官间线粒体低毒兴奋效应（inter-organ mitohormesis）”的脊椎动物实例。
亮点概述：
线粒体应激刺激脂肪细胞 sEV 释放。
脂肪细胞应激诱导的 sEVs 富含氧化损伤的线粒体。
来自应激脂肪细胞的 sEVs 中的线粒体诱导心脏组织中的 ROS 爆发。
脂肪细胞来源的促氧化信号通过兴奋作用保护心脏
研究背景：
在肥胖的背景下，脂肪细胞功能失调，失去其有益的内分泌功能，并促进组织炎症和纤维化。脂肪组织的这种不健康扩张引发了全身性脂毒性和胰岛素抵抗，并促进了与肥胖相关的合并症的发展，例如心血管疾病 (CVD)。与所有细胞一样，最初的高脂肪饮食 (HFD) 诱导的脂肪细胞线粒体应激被线粒体激素抵消。在这个过程中，短暂的、温和的、氧化性或蛋白毒性的挑战会刺激适应性细胞反应，从而为未来的致命压力提供保护。然而，脂肪细胞中的这种保护途径在肥胖症中不堪重负。 结果是严重的线粒体功能障碍，其特征是线粒体质量减少、活性氧(ROS)产生量高和细胞ATP水平低。
小的细胞外囊泡 (sEVs) 在母细胞的多囊泡体（外泌体的情况下）或质膜出芽结构（微泡的情况下）中产生，并被释放到细胞外空间。sEVs可以具有不同的信号传递能力，这取决于它们的起源细胞、靶细胞和它们携带的货物，包括 miRNA、mRNA、信号蛋白、脂质和酶。已有研究表明，脂肪细胞提供了小鼠体内大部分循环 sEVs相关miRNA，这些miRNA能够改变肝脏中的基因表达。尽管尚不清楚哪种细胞类型对循环的大部分sEVs有贡献，但脂肪细胞 sEVs可能在尚未完全了解的水平上对全身代谢信号有贡献。
为了建立脂肪细胞与心肌细胞ROS介导的通讯机制，研究人员利用线粒体铁蛋白（FtMT）过表达的诱导型、组织特异性小鼠模型（adipo-FtMT 小鼠）。与对照细胞相比，过表达FtMT的细胞表现出更大的氧化应激，而该模型诱导的细胞氧化应激水平不足以诱导细胞凋亡。研究人员发现，adipo-FtMT小鼠的急性高脂肪喂养模拟了在慢性肥胖WT小鼠中观察到的心脏ROS效应，促氧化信号通过sEVs从脂肪细胞传递到心脏，脂肪细胞衍生的sEVs能直接被心肌细胞吸收，刺激ROS产生，诱导心脏线粒体氧化应激。
接着，研究人员探究脂肪细胞在能量压力下产生的sEVs是否可以促进心脏ROS的产生。研究人员选择使用棕榈酸酯处理培养的脂肪细胞来模拟体内高脂肪喂养，与FtMT过表达相比，这是一种更生理性的诱导线粒体功能障碍的方式。结果发现，来自棕榈酸酯处理的脂肪细胞的sEVs刺激ROS产生并导致体内心脏组织的线粒体功能障碍。
研究人员评估脂肪细胞线粒体功能障碍与sEVs释放之间的关系时发现，FtMT过表达、电子传递链（ETC）抑制、棕榈酸酯处理通过不同机制导致线粒体功能障碍，sEVs释放是对脂肪细胞线粒体能量和氧化应激的普遍反应。研究人员紧接着探究了脂肪细胞sEVs促氧化特性的分子介质，发现sEVs产量的总体增加和sEVs中线粒体蛋白的包含都是脂肪细胞对能量压力的特征性反应，在氧化应激下由脂肪细胞产生的sEVs可能含有氧化损伤但功能正常的线粒体成分。
图. 承受能量压力的脂肪细胞在 sEVs 中释放有呼吸能力但氧化损伤的线粒体
研究人员接着证实了这些线粒体颗粒起源于一类称为线粒体衍生囊泡 (MDV) 的细胞内囊泡。MDVs 通过从线粒体网络出芽以响应线粒体氧化应激而形成，以选择性地将受损的线粒体成分递送至内溶酶体系统，此外还启动其他细胞器间信号传导。此外，研究人员利用线粒体定位的Flag标签可视化从脂肪细胞到心肌的MDV转移，发现脂肪细胞sEVs相关线粒体进入循环并融入心脏线粒体网络，心脏线粒体质量控制机制可能确保来自脂肪细胞的受损线粒体不会导致心肌细胞线粒体代谢的持续破坏。
图. 从脂肪细胞释放的线粒体进入循环并融入心肌细胞线粒体网络
最近的研究表明，肥胖、代谢不健康的人表现出携带mtDNA的高循环sEVs，表明肥胖人体内循环sEVs相关线粒体可能具有生理作用。肥胖是CVD发展的一个强大的独立危险因素，此外，循环sEVs在CVD中具有诊断、预后和治疗潜力。研究人员最后探究了脂肪细胞sEVs在小鼠急性心肌梗死期间对心脏组织的保护作用，发现从能量紧张的脂肪细胞中单次注射sEVs可以限制小鼠的心脏缺血/再灌注损伤。
图. 棕榈酸应激下产生的脂肪细胞 sEV 保护心脏免受缺血/再灌注损伤
综上所述，该研究证明了脂肪细胞在经历线粒体特异性能量应激时（如在肥胖条件下），会释放含有线粒体颗粒（具有呼吸功能但被氧化损伤）的sEVs，这些sEVs进入循环并被心肌细胞吸收。在那里，它们引起宿主网络的短暂线粒体功能障碍和自由基的产生。这不是病理过程，而是导致心脏强烈适应以对抗这种脂肪细胞 sEVs 施加的压力。这些看似有毒的脂肪细胞sEVs可能提供一种生理途径，可有效地保护心脏免受肥胖引起的不可避免的脂毒性或缺血应激。
