Nature metabolism：瘦素通过 tanycytic LepR-EGFR 穿梭进入大脑控制脂质代谢和胰腺功能
2021年8月，法国里尔大学、圣地亚哥德孔波斯特拉大学等单位的相关研究人员在《Nature metabolism》上发表了题为“Leptin brain entry via a tanycytic LepR–EGFR shuttle controls lipid metabolism and pancreas function”的研究论文，揭示了Tanycytic LepR-EGFR 介导的瘦素转运对于糖尿病的病理生理学及相关治疗的重要意义。
亮点概述：
tanycytes 表达功能性瘦素受体 (LepR)，通过触发 Ca2+ 浓度差异和靶蛋白磷酸化对瘦素作出反应。
瘦素跨细胞转运需要瘦素和EGF依次激活LepR–EGFR复合物。
tanycytes中选择性缺失LepR可阻止瘦素进入大脑，不仅通过胰腺β细胞胰岛素分泌减弱（可能通过交感神经张力改变）诱导食物摄入和脂肪生成增加，还可诱导葡萄糖耐受。
研究背景：
瘦素是一种16kDa的脂肪细胞衍生肽激素。它作为负反馈回路中的传入信号，不仅控制进食和维持能量稳态，而且还通过激活大脑中的瘦素受体 (LepR) 信号来调节葡萄糖代谢和底物通量。循环瘦素如何转运到中枢神经系统以到达目标神经元仍然是个谜。然而，越来越多的证据表明正中隆起 (ME)，即与弓状核 (ARH) 相邻的下丘脑基底中的一个脑室周围器官，是瘦素进入代谢大脑的关键入口点。 代谢信号被动扩散到ME的程度有限，并且第三脑室 (3V) 底部衬里的特殊神经胶质细胞tanycytes形成血脑脊液 (CSF) 屏障，阻止这些循环信号到达更深的下丘脑 通过CSF的结构。因此，为了跨越这个障碍并到达更远的目标，这些信号需要主动传输机制。在之前的一项研究中，我们发现tanycytes的末端接触ME下方的有孔毛细血管，它们自身以细胞外信号调节激酶 (ERK) 依赖性方式将外渗的血源性瘦素内化并穿梭到脑脊液中。然而，LepR 在这种转运中的参与仍不清楚。
研究人员首先表征了生物活性变构抗体XPA（该抗体最近开发用于靶向小鼠LepR）用于检测LepR蛋白，以确认其在ME tanycytes中存在。研究人员在处死前2分钟向小鼠静脉内施用XPA，在这个短时间间隔内，发现XPA与波形蛋白免疫反应性tanycytes共定位，过程向下延伸到ME的有孔毛细血管丛。进一步研究发现，tanycytes可以通过启动Ca2+信号传导对瘦素作出反应，表明体内tanycytes表达活性LepR并介导瘦素诱导的Ca2+浓度变化。
ME 的tanycytes表达功能性瘦素受体
为了表征tanycytes如何将血源性瘦素转运到CSF和远处的下丘脑部位，研究人员接下来研究了原代tanycytes培养物中荧光瘦素的转胞吞作用。结果发现LepR信号不是瘦素摄取所必需的，而是内化瘦素完成其穿过tanycytes进入CSF 的胞吞途径所必需的。Tanycytic EGFR在体内与LepR发生物理相互作用，并在体外在瘦素胞吞作用中起作用。瘦素到达CSF和远处的下丘脑组织，需要LepR-EGFR-ERK信号传导。
研究人员随后检查了LepR在成年tanycytes中的作用，发现小tanycytes中的选择性LepR缺失会阻碍瘦素进入下丘脑，导致不依赖食物摄入的体重增加和肥胖增加，表明血源性瘦素转运到下丘脑及其厌食效应需要tanycytic LepR-EGFR 信号传导。
tanycytes 中有缺陷的 LepR 和 EGFR 信号导致下丘脑对循环瘦素的抵抗
研究人员接着检查了瘦素转运到下丘脑有缺陷的小鼠的脂质代谢。LepRTanKO小鼠的呼吸交换比（RER）和不依赖食物摄入的体重增加的变化似乎是由于脂肪酸（FA）氧化减少、内脏脂肪量增加、瘦素血症和循环胆固醇和甘油三酯升高相关，但没有非酯化游离脂肪酸（NEFA）。这些数据以及较大的白色脂肪细胞的存在，表明LepRTanKO小鼠在白色脂肪细胞中表现出高脂血症和脂质积。tanycytes中的LepR缺乏通过促进脂肪生成和脂质吸收同时抑制白色脂肪组织中的脂肪分解来促进脂质积累。
tanycytes 中的选择性 LepR 缺失导致高脂血症和脂肪变性
瘦素长期以来被认为独立于其对体重调节的作用而影响葡萄糖稳态，研究人员接下来研究tanycytic LepR缺失对糖代谢的影响。结果发现，LepR功能的丧失和tanycytic瘦素穿梭通过关键 β 细胞和内质网未折叠蛋白反应（UPRer）标记的转录控制损害了葡萄糖稳态和胰岛素分泌。表明tanycyte转运的瘦素的下丘脑作用对于大脑直接对β细胞功能的急性控制至关重要，tanycytic瘦素穿梭缺陷也可能在糖尿病的病理生理学中发挥关键的核心作用。进一步研究发现，瘦素对控制身体稳态的下丘脑神经元的访问减少会改变整体交感神经张力，进而影响外周葡萄糖和脂质代谢。
ME tanycytes 中 LepR 表达的丧失导致严重的胰腺 β 细胞功能障碍
总而言之，该研究揭示了瘦素作用的两个重要方面：（1）调节瘦素对大脑中瘦素反应性神经元生理通路的分子和细胞机制，即LepR-EGFR- ERK介导的通过tanycytes将血源性瘦素转运到下丘脑；(2) 在中度超重和肌肉肥胖的背景下，缺乏tanycytes瘦素转运与胰腺 β 细胞衰竭和脂质代谢障碍的病理生理学之间的联系。该研究阐明了瘦素对外周脂质和葡萄糖稳态的中枢控制，并为代谢紊乱开辟了新的治疗途径。
