Cell Metabolism: 糖尿病心血管病的非葡萄糖风险因素
2021年7月，科罗拉多大学医学院、华盛顿大学、纽约大学格罗斯曼医学院的相关研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为“Cardiovascular disease in diabetes, beyond glucose”的长篇综述，回顾了探索糖尿病患者和糖尿病小鼠模型中动脉粥样硬化发病机制的临床、病理和动物研究。启示目前的研究方向是确定葡萄糖以外的风险因素，以防止与糖尿病相关的心血管疾病风险增加。
心血管疾病 (CVD) 与糖尿病的关联已为人们所知数十年。尽管如此，这种关系的原因尚不完全清楚。因为高血糖症的治疗会改变循环葡萄糖水平以外的许多因素，临床和实验数据支持高血糖症以外的因素是罪魁祸首的假设。虽然一个重要的临床目标是降低高血糖以减少微血管并发症，主要是眼睛和肾脏疾病，但在大多数 2 型糖尿病 (T2DM) 患者中，降低葡萄糖对预防动脉粥样硬化CVD (ASCVD) 的影响仍然难以捉摸。
目前的临床试验评估了血糖控制或降低其他风险因素，如低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、甘油三酯 (TG)、血压和全身炎症，是否可以预防糖尿病患者的CVD发生。这些试验压倒性地显示了降低 LDL-C 的有益作用，以及靶向炎症的一些额外有益作用，而降低葡萄糖、降低 TG 和控制血压的作用尚不清楚。本文着重对脂蛋白在糖尿病患者中对CVD发生的影响展开叙述。
心血管结局试验 (CVOT) 和 T1DM 或 T2DM 患者 CVD 风险因素变化的相对风险修正
糖尿病中的LDL和 CVD
糖尿病会导致脂蛋白代谢的一些改变，LDL与CVD事件的关系已经被研究得最多。T1DM成人的总胆固醇、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和LDL-C水平通常正常，当T1DM控制不良时，血浆TG水平升高。在T1DM匹兹堡糖尿病并发症流行病学研究中，高水平的TG和LDL-C以及低水平的HDL-C与更高的CVD风险和死亡率相关。
T2DM 患者的 LDL-C 水平通常不会高于年龄和体重匹配的对照组，但他们确实有更多的血脂异常，脂质和脂蛋白异常与 CVD 风险增加相关。虽然 LDL-C 水平通常是正常的，但 LDL 颗粒通常又小又密，有人认为这会使它们更容易引起动脉粥样硬化。已在 T2DM 患者中使用他汀类药物实施了许多降低 LDL-C 的心血管结局试验（CVOT）。 他汀类药物降低 LDL-C 的益处已被反复观察到，而且在糖尿病受试者中效果更好。此外，PCSK9 抑制剂也可以降低 LDL-C，降低患有和不患有 T2DM 的患者的 CVD 结果，并且与非 T2DM 患者相比，降低 LDL-C 对 T2DM 患者的预后改善更大。
在糖尿病动物模型中降低 LDL 持续减少动脉粥样硬化，但残留风险仍然存在。在 LDL 没有增加的情况下，高血糖不足以诱发动脉粥样硬化，例如 C57BL/6 小鼠的情况，它们的 LDL-C 水平非常低，并且大部分胆固醇都在 HDL 中。
总之，这些结果表明，在 LDL-C 水平非常低的情况下，糖尿病不会加速动脉粥样硬化。 这与降低 LDL 的药物在糖尿病人类受试者中预防 CVD 的显着有效性一致。然而，小鼠模型中的病变消退研究也表明，糖尿病阻碍了积极降脂诱导的病变消退，这可能反映了他汀类药物治疗的糖尿病人类受试者的残余 CVD 风险。
糖尿病中的 TG和 CVD
有限的人类数据支持降低循环 TG 水平在 T2DM 患者 CVD 预防中的作用。 然而，人口研究强烈支持调节 TG 水平的基因与通过脂蛋白脂肪酶 (LPL) 的脂解反应和 CVD 风险之间存在关系。当前的研究表明，富含 TG 的脂蛋白增加与糖尿病患者的 CVD 风险相关，但动脉粥样硬化脂蛋白颗粒可能是脂蛋白残留物。动物模型支持脂蛋白残留物在糖尿病加速的动脉粥样硬化中的重要作用，而富含 TG 的大脂蛋白并不明显促动脉粥样硬化。
此外，动物模型的发现与人类研究一致，并表明富含胆固醇的富含 TG 的脂蛋白颗粒的残余物，而不是血浆 TG，可能导致糖尿病患者 CVD 风险增加。 因此，靶向清除残留物的疗法（例如抑制 apoC3）可能比靶向 TG 的药物更有效。未来的 CVOT 需要解决这种可能性。
糖尿病中的 HDL和 CVD
临床干预的失败以及 HDL 调节基因与 CVD 缺乏直接相关性导致重新评估 HDL 与动脉粥样硬化的关系。HDL-C 水平会因高甘油三酯血症、肥胖和胰岛素抵抗等参数而降低，这些参数也与 CVD 风险相关。虽然 HDL-C 水平表明 CVD 风险，但当前的研究总体而言，HDL 本身是否在改变动脉粥样硬化中发挥生物学作用仍不确定。
糖尿病对脂蛋白代谢的影响
除了脂蛋白外，研究人员还详细讨论了诸如炎症、生活方式、吸烟、肥胖、血压、高凝状态、慢性肾病、遗传标记、性别、种族等因素对糖尿病中CVD发生发展的影响。感兴趣的朋友可以阅读原文查看。
结论和未来的研究领域
新一类被批准用于糖尿病患者降糖的药物可以降低CVD，但这种益处的机制似乎不能用降糖来解释。尽管降糖对CVD结局的影响尚不清楚，但LDL-C的降低令人信服地降低了与糖尿病相关的CVD风险。循环脂蛋白的异常，包括空腹和餐后VLDL和脂蛋白残余物的增加，都会减缓脂蛋白的清除，可能会增加病理反应。
由于糖尿病，尤其是 T2DM，但越来越多的 T1DM，与血脂异常、高血压和肥胖相关，因此在临床上，更好的血糖控制的好处可能会被 CVD 危险因素的持续不利影响所掩盖。未来需要更多接近特定病理途径的 CVOT，以分离肥胖、胰岛素作用缺陷、高血糖、血脂异常和炎症的影响。
由于目标是预测并治疗影响脉管系统的糖尿病相关过程，因此个体患者的方法可能会有所不同。这将需要一种方法，通过寻找葡萄糖以外的个体 CVD 风险来确定每个人最相关的疾病原因。
