JAMA Network Open：李文庆和潘凯枫团队鉴定和验证了进展为癌症的胃癌前病变血浆代谢组学特征
2021年6月，北京大学肿瘤医院、中科院遗传发育所、中科脂典的相关研究人员在《JAMA Network Open》上发表了题为“Identification and Validation of Plasma Metabolomic Signatures in Precancerous Gastric Lesions That Progress to Cancer”的研究论文，揭示了与胃粘膜病变进展和早期胃癌风险相关的代谢组学特征，这些特征可能作为有意义的生物标志物用于评估高危人群和胃癌的早期诊断，可能促进有针对性的胃癌预防和控制。
明确了癌前病变和胃癌的不同血浆代谢组学特征。 α-亚麻酸、亚油酸和棕榈酸，与胃病变的进展和早期胃癌的风险有关，可用于评估高危人群和胃癌的早期诊断。
胃癌（GC）的发生，尤其是肠型，涉及一系列胃粘膜病变的逐步进展，从浅表性胃炎（SG）、慢性萎缩性胃炎（CAG）、肠化生（IM）和低级别上皮内瘤变（LGIN）到高级别上皮内瘤变（HGIN）和浸润性GC。定义胃粘膜病变级联进展风险特别高的人群并在早期识别GC病例对于实施有效的预防和管理策略是必要的。然而，尽管幽门螺杆菌已被认为是主要的危险因素，但对潜在胃癌发生的原因仍知之甚少。此外，能够预测胃癌前病变进展和胃癌发生的生物标志物是有限的。考虑到GC预防和控制面临的挑战，有必要促进病因学研究并定义胃粘膜病变进展和GC发生背后的新分子特征。 重新编程细胞能量代谢是癌细胞的核心标志之一，能有效地支持肿瘤增殖并促进致癌作用。代谢异常已被证明在GC发生中发挥重要作用。代谢组学高通量技术的可用性增加促进了整个内源性低分子量代谢物的鉴定和量化，这些代谢物反映了宿主、基因和环境复杂相互作用的最终产物，可作为确定新的GC生物标志物的潜在工具。
这项研究是在中国山东省临朐县启动的一项基于人群的2阶段队列研究，该地区是GC的高危地区。发现阶段涉及200名具有不同胃粘膜病变或GC（高级别上皮内瘤变或浸润性 GC）的个体。验证阶段前瞻性招募152例胃粘膜病变患者，随访118~1063天，以及48例胃癌患者。研究人员基于非靶向血浆代谢组学分析代谢组学图谱和代谢产物特征。
研究流程示意图
研究发现，与SG或CAG相比，22种血浆代谢物在多重比较校正后的发现阶段与GC（HGIN 或浸润性 GC）相关。然而，在多重比较调整后，没有任何代谢物与IM或LGIN相关。在22种代谢物中，6种代谢物在验证阶段重现了与GC的相关性，包括α-亚麻酸、亚油酸、棕榈酸、花生四烯酸，sn-1溶血磷脂酰胆碱 (LysoPC)(18:3)和sn-2 LysoPC(20:3)。结合发现和验证队列，这6种代谢物以剂量依赖性方式与GC风险呈负相关。此外，仅限于早期 GC (HGIN) 的分析也发现与这6种代谢物呈负相关。
与晚期胃粘膜病变和胃癌 (GC) 相关的血浆代谢物
在与GC相关的6种经过验证的代谢物中，α-亚麻酸、亚油酸和棕榈酸进一步被证明与随访期间胃粘膜病变进展呈显著负相关。与那些没有进展的患者相比，随访期间胃部病变进展的参与者的α-亚麻酸、亚油酸和棕榈酸的水平显著降低。这3种代谢物也与随访期间IM的进展呈显著负相关。
最后，研究人员结合3种有效代谢物(α-亚麻酸、亚油酸和棕榈酸）对于胃粘膜病变进展和早期GC的风险，计算每个个体的代谢物得分。根据验证组中前瞻性登记的参与者，将代谢物评分作为胃粘膜病变进展和早期GC风险的潜在预测指标。与包括年龄、性别、幽门螺杆菌感染和基线胃黏膜病变结果的模型相比，代谢物评分的额外组合显著提高了预测胃粘膜病变进展的性能。此外，评分的组合也显著增强了预测早期GC风险的能力。
胃粘膜病变进展和早期胃癌风险的有效代谢物和预测模型
综上所述，该项研究确定了进展为癌症的胃癌前病变的代谢组学特征。6种血浆代谢物与整体胃癌和早期胃癌（HGIN）的风险呈负相关，其中3种代谢物(α-亚麻酸、亚油酸和棕榈酸）可能预测胃粘膜病变进展和早期GC的风险。这些血浆代谢物水平的降低可以作为非侵入性的生物标志物，用于区分GC特别高风险人群，以便实施适当的一级预防策略。这些个体也可能受益于有针对性的GC筛查，有助于GC的早期检测和控制。
