Nature Aging:大规模血浆蛋白质组分析确定与痴呆风险相关的蛋白质和途径
2021年5月,美国国家老龄化研究所、约翰霍普金斯大学、德克萨斯大学休斯顿健康科学中心等单位的相关研究人员在《Nature Aging》上发表了题为“Large-scale plasma proteomic analysis identifies proteins and pathways associated with dementia risk”的研究论文,揭示了与痴呆风险相关的蛋白标志物和生物途径。
共发现 38 种独特蛋白质的水平与随后 5 年的痴呆风险显着相关。而在大约 20 年前的成年中期测量时,这些蛋白质的很大一部分也与发生痴呆症的风险有关。 与痴呆风险显著相关的蛋白质组在外部队列中得到了验证。 阿尔兹海默病中SVEP1和血管生成抑制因子angiostatin这两个蛋白与痴呆密切相关,可能是新的潜在治疗靶点。SVEP1的循环水平与易受阿尔茨海默病病理影响的大脑区域的萎缩有关。 更广泛的痴呆相关蛋白的通路分析与痴呆发病机制中的免疫、脂质、代谢信号和止血通路有关。
目前已有几项病例对照研究采用无偏见的“组学”方法来了解阿尔茨海默氏症痴呆患者和非痴呆老年人之间的血浆蛋白质组学差异。尽管这些研究提供了丰富的信息,但它们受到样本量和技术挑战的限制,仅允许对人类蛋白质组的一小部分进行分析。此外,迄今为止,痴呆症的血浆蛋白质组学研究几乎完全是横断面的,可能会受到反向因果关系的影响,并且无法确定在痴呆症发病前几年是否存在蛋白质组学特征。 基因表达研究已经确定了与痴呆症相一致的转录变化。然而,由于血液中蛋白质浓度的调节不仅仅局限于其转录组,而且蛋白质比转录组更直接地与疾病表型相关,因此对蛋白质组的研究可能为偶发性痴呆的风险提供新的见解。近年来,高通量蛋白质组鉴定技术的发展,使得对约5000个循环蛋白的同时鉴定成为可能。 研究人员检查了来自美国社区动脉粥样硬化风险 (ARIC) 研究的大型双种族社区4110份老年人样本中4,877种蛋白质的血浆水平与痴呆发生风险之间的关系。在关于痴呆风险的蛋白质组关联研究中,共发现38种独特蛋白质的水平与随后5年的痴呆风险显着相关。其中13种血浆蛋白与独立于基线认知状态的症状进展相关,而基线认知状态本身与痴呆风险密切相关。几乎所有的痴呆症相关蛋白都显示出与晚年基线测量的认知能力的横截面关联。一些蛋白质与记忆能力密切相关,而另一些则与执行功能和语言密切相关。在一项强化和扩展这些发现的分析中,研究人员发现,在大约 20 年前的成年中期测量时,这些蛋白质的很大一部分(16种)也与发生痴呆症的风险有关。此外,在外部队列冰岛 AGES-Reykjavik 研究中,这些蛋白质中的一些也表现出与痴呆风险相关。 蛋白质组与突发性痴呆、中年重复和外部队列重复的广泛关联。 接着,研究人员利用已发表的全基因组关联研究 (GWAS) 数据,使用双向两样本的孟德尔随机化来研究痴呆相关蛋白与阿尔茨海默病之间的因果关系,发现在阿尔兹海默病中SVEP1和血管生成抑制因子angiostatin这两个蛋白与痴呆密切相关。随后,研究人员对痴呆相关蛋白进行了系统级分析,以表征与痴呆风险相关的生物学机制和调节途径,并且使用神经影像学将这些蛋白质与脑结构完整性和与阿尔茨海默病相关的分子病理学标志物联系起来。结果发现,SVEP1 这一免疫相关的细胞粘附蛋白是更大的痴呆相关蛋白网络的一部分,其循环水平与易受阿尔茨海默病病理影响的大脑区域的萎缩有关。 痴呆相关蛋白与神经影像标记和基因共表达分析的关联 研究人员接着进行了通路分析,以了解可能在有痴呆风险的个体中被破坏的生物学过程和调节机制。痴呆相关蛋白富集了许多生物途径,包括参与脂质和代谢信号传导、血管功能/止血和先天免疫的途径。为了确定蛋白质组如何协同作用来影响痴呆风险,研究人员使用 IPA 网络分析从212种痴呆相关蛋白质中确定了相关蛋白质网络,使用单一模型并排检查蛋白质网络评分与痴呆风险相关的分析发现,五个蛋白质网络评分与痴呆风险独立相关。这些蛋白质网络中的每一个都与神经影像特征存在差异,表明它们可能通过不同的神经生物学底物与痴呆风险相关。 在痴呆相关蛋白质中鉴定的蛋白质网络 最后,研究人员使用 IPA 来确定哪些基因、蛋白质或其他基因产物可能控制痴呆相关蛋白质组的表达,从而发挥上游调节功能。一些炎性细胞因子是痴呆相关蛋白表达的最高调节因子之一,表明免疫功能在痴呆症发病机制中起着重要作用。肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子-β、载脂蛋白E(APOE)等被发现是痴呆相关蛋白的调节因子。 与痴呆风险相关的生物途径和上游调节因子 综上所述,该研究通过应用高通量蛋白质组学对发展为痴呆症的临床非痴呆患者的血浆蛋白质组进行了大规模的前瞻性分析,发现了基于血液的痴呆症生物标志物,其中一些也可能是导致疾病的介质,一些与痴呆相关的蛋白标志物在发病前许多年就可以血液中检测到。该研究结果有助于更好地理解痴呆症临床前和前驱期改变的分子途径。