BJP:袁增强团队揭示了芦丁钠通过增强肝细胞的自噬活性延长小鼠的寿命和健康期
2021年2月,北京基础医学研究所、首都医科大学、中国民族大学等单位的相关研究人员在《British Journal of Pharmacology》(IF: 7.7)上发表了题为“Sodium rutin extends lifespan and health span in mice including positive impacts on liver health”的研究论文,揭示了芦丁在衰老过程中的作用和相关机理。
芦丁钠可增强肝细胞的自噬活性。 芦丁钠治疗可延长小鼠10%的寿命。 补充芦丁钠可减轻衰老相关的病理变化,提高衰老小鼠的行为表现。 补充芦丁钠改变了小鼠的全身代谢,表现出能量消耗增加和呼吸商降低。 芦丁钠通过增加脂质β-氧化而降低肝脏脂肪变性
随着人们对衰老过程认识的不断深入,人们逐渐发现衰老过程中代谢变化的重要性,包括胰岛素抵抗、高血压和血脂异常,以及在衰老相关疾病的发生发展中的作用。维持新陈代谢健康可能导致抗衰老和延长寿命的效果。肝脏在代谢调节中起着关键作用,一些研究已经确定了老化肝脏的一系列改变,包括空泡化、脂肪变性、纤维化和与衰老相关的β-半乳糖表达增加。这些病理改变增加了老年相关代谢疾病的风险,如糖尿病和脂肪肝。据报道,诸如饮食限制和雷帕霉素治疗等延长寿命的策略可改善肝脏代谢,表明肝脏健康在抗衰老过程中起着重要作用。 芦丁是一种天然黄酮类化合物,广泛分布于植物界,尤其是蔬菜和水果中。芦丁由于具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病、神经保护和心血管保护等多种功能,在过去几十年中备受关注。最近的一项研究表明,芦丁具有一种代谢调节剂,可通过激活棕色脂肪改善小鼠的肥胖。芦丁在水介质中的溶解度差,妨碍了对其生物学机制的深入研究及其临床应用。芦丁钠盐则表现出更好的水溶性和生物利用度。
研究人员首先探究了芦丁钠对雄性C57BL6小鼠的长期影响,在饮用水中添加浓度为0.2mg/ml的芦丁钠。从32周龄到生命结束,小鼠可以自由使用芦丁钠/水溶液。补充芦丁钠8个月后,发现芦丁钠处理的小鼠的寿命显著高于未处理的小鼠。添加芦丁钠组的平均寿命增加了约79天,最大寿命增加了约3个月。
慢性芦丁钠(NaR)治疗可延长小鼠的寿命
接着,研究人员进行了形态学、行为学和组织病理学分析,以确定补充芦丁钠是否会影响衰老相关的病理学。结果表明,芦丁钠处理显著延迟了24月龄小鼠的衰老相关形态学变化,显著提高了小鼠的运动能力并改善老年小鼠的长期记忆。此外,芦丁钠提高了小鼠的探索能力,其认知功能有所改善。研究人员进一步对对照组和芦丁钠处理的小鼠进行组织学检查,发现芦丁钠补充显著降低了脂肪变性以及肝脏中的β-gal表达。这些结果表明,膳食中补充芦丁钠可以延长小鼠的寿命,改善健康状况,有效地缓解一系列与衰老相关的疾病。
慢性芦丁钠(NaR)治疗可改善衰老小鼠的健康
研究人员随后测试了芦丁钠治疗后全身代谢是否发生了改变。体内代谢测试显示,芦丁钠治疗后,小鼠的能量消耗显著增加,呼吸商数降低。用芦丁钠处理的小鼠比对照组的小鼠燃烧更多的脂肪,芦丁钠治疗组的体脂百分比显着低于对照组,瘦肉质量增加。这些结果表明,芦丁钠治疗可改善小鼠的能量代谢和身体成分。
芦丁钠(NaR)治疗会改变全身代谢
为了更好地了解肝脏对长期芦丁钠治疗的反应,研究人员进行了RNA测序分析,鉴定出94个差异表达的基因。对差异表达基因的基因富集分析表明,芦丁钠处理显著增加了与脂滴代谢相关的基因的表达,而在对照组中该基因被下调。此外,芦丁钠治疗组的呼吸链相关基因也被上调。基因本体分析表明,芦丁钠处理导致主要在炎症反应中富集的基因下调,而主要在代谢反应中富集的基因被上调。这些数据表明,芦丁钠治疗改变了肝脏中代谢基因的表达方式,从而改善了整体能量消耗。
芦丁钠(NaR)治疗上调脂质代谢基因
为了进一步探讨芦丁钠对肝脏代谢的影响,研究人员进行了肝脏代谢组学研究,发现芦丁钠影响了代谢产物的丰度。在芦丁钠处理后,来自三羧酸循环和脂质代谢的代谢物水平变化最大,甘油三酸酯、甘油二酸酯和胆固醇水平低于对照组,与膜流动性相关的磷脂水平增加,包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸。同时,三羧酸循环的中间产物如异柠檬酸,琥珀酸和苹果酸被上调,表明脂解水平较高。芦丁钠处理还增加了β-羟基丁酸酯的量,表明芦丁钠通过增强脂肪氧化来促进脂解。这些结果表明,芦丁钠诱导的作用依赖于脂肪氧化作为主要能源。
芦丁钠(NaR)治疗会改变肝脏代谢状况
以前的报告显示,自噬有助于维持肝细胞内的氨基酸水平、脂肪吞噬介导的脂肪分解和氧化代谢。最后,研究人员采用了三种不同的方法来评估小鼠肝细胞的自噬降解活性,发现芦丁钠可提高体内外自噬水平。抑制自噬可部分消除芦丁钠对HepG2细胞脂解的影响。因此,芦丁钠通过促进肝细胞自噬活性来维持肝脏健康。
芦丁钠(NaR)治疗可提高肝细胞自噬活性
综上所述,该研究通过行为测试、组织学分析和代谢组学分析,证明了芦丁钠通过自噬维持肝脏健康,从而显著延长小鼠的寿命和健康寿命。该研究结果表明芦丁钠是一种很有希望的临床应用于老年相关疾病的候选药物。