Nature metabolism: TFEB–GDF15轴通过溶酶体应激反应防止肥胖和胰岛素抵抗
2021年3月，韩国延世大学、嘉泉大学、蔚山大学等单位的相关研究人员在《Nature metabolism》上发表了题为“TFEB–GDF15 axis protects against obesity and insulin resistance as a lysosomal stress response”的研究论文，揭示了作为溶酶体应激反应的TFEB–GDF15轴的激活在调节肥胖引起的代谢性疾病中起关键作用。
巨噬细胞特异性TFEB过表达小鼠显示完全消除饮食诱导的肥胖、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，这与自噬无关，但依赖于TFEB诱导的GDF15表达。
棕榈酸通过溶酶体Ca2+介导的TFEB核易位诱导Gdf15表达，以应对溶酶体应激。
饲喂高脂饮食的巨噬细胞特异性Tfeb缺失的小鼠显示出加剧的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，并伴有GDF15水平降低。
由于溶酶体应激，肥胖人群ATMs中TFEB–GDF15被激活
自噬是一种溶酶体降解过程，使包括线粒体或内质网（ER）在内的细胞器恢复活力并补充营养。失调的自噬与神经退行性疾病、癌症和代谢紊乱有关。自噬由转录因子EB（TFEB）调控，TFEB是自噬基因表达和溶酶体生物发生的主要调节因子。肥胖可使免疫细胞（包括巨噬细胞、自然杀伤性T细胞和T、B淋巴细胞）渗入脂肪组织，导致胰岛素抵抗。在免疫细胞中，脂肪组织巨噬细胞（ATMs）在代谢性炎症中起着关键作用。此外，巨噬细胞还能通过产生其他分泌因子影响肥胖诱导的代谢恶化。
TFEB不仅受营养胁迫的影响，还受到包括ER、线粒体或溶酶体胁迫在内的细胞胁迫的调控，TFEB靶基因诱导可能在细胞适应这些胁迫中发挥重要作用。由于溶酶体通过自噬在养分传感和细胞器稳态中起着至关重要的作用，因此溶酶体功能障碍或应激会导致ER或线粒体功能受损以及养分失衡。因此，溶酶体应激（反应）可能在代谢综合征或T2DM的发病机理中起作用。但是，溶酶体应激在ATMs中的发生及其在代谢综合征或T2DM中的作用尚不清楚。此外，TFEB及其下游基因在ATMs中的激活及其在脂质超载条件下与溶酶体应激的关系也仍待阐明。
研究人员首先发现，在肥胖小鼠或人类的ATMs中，Tfeb及其下游基因一起上调，提示ATMs中与肥胖相关的溶酶体功能障碍/应激。为了探讨巨噬细胞TFEB在肥胖相关代谢紊乱中的功能作用，研究人员构建了巨噬细胞TFEB过表达小鼠（TFEB Mac-Tg小鼠），TFEB Mac-Tg小鼠表现出可抵御饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗，脂肪组织炎症减轻，脂质分解代谢增强。
巨噬细胞TFEB过度表达对小鼠饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗的保护作用
由于TFEB通过上调自噬基因表达诱导自噬，研究人员接着探究了TFEB Mac -Tg小鼠的代谢改善是否可归因于自噬。研究人员构建了具有髓样特异性自噬缺陷的TFEB Mac -Tg小鼠（TFEB Mac -Tg / Atg7ΔMac小鼠），发现其具有和TFEB Mac-Tg小鼠相似的代谢改善特征，表明TFEB Mac-Tg小鼠的代谢改善与自噬无关。研究人员对TFEB Mac -Tg小鼠血清进行细胞因子阵列分析后发现，生长分化因15（GDF15）在TFEB Mac -Tg小鼠的巨噬细胞和血清中升高，GDF15作为TFEB靶点，可激活人类ATMs中的TFEB–GDF15轴。
确定GDF15为TFEB靶点，并激活人类ATMs中的TFEB–GDF15轴。
研究人员进一步探究发现，溶酶体应激诱导依赖于TFEB的GDF15表达，TFEB–GDF15轴的激活是对脂质过高引起的溶酶体应激的一种反应。棕榈酸（PA）通过溶酶体Ca2+介导的TFEB核易位诱导Gdf15表达，以应对溶酶体应激。为了探究TFEB Mac -Tg小鼠中的GDF15诱导是否为溶酶体应激反应的表现导致了代谢状况的改善，研究人员生成了具有Gdf15 敲除（TFEB Mac -Tg / Gdf15-/-）的TFEB Mac -Tg小鼠，发现TFEB Mac -Tg / Gdf15-/- 小鼠不具有TFEB Mac -Tg小鼠先前的代谢改善特征，表明内源性GDF15在代谢应激中的作用，GDF15诱导负责改善TFEB Mac -Tg小鼠的代谢状况。
溶酶体应激下游的TFEB依赖性GDF15表达
最后，研究人员生成了巨噬细胞特异性Tfeb敲除（TfebΔMac）小鼠，以检查内源性巨噬细胞Tfeb在代谢应激状态下的作用。结果发现，饲喂高脂饮食的TfebΔMac小鼠显示出加剧的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，并伴有GDF15水平降低，表明内源性巨噬细胞Tfeb在对代谢应激的适应性反应中发挥作用，这可能是由GDF15介导的，与通过GDF15作用的巨噬细胞中TFEB表达的代谢效应平行。
TfebΔMac肥胖小鼠的严重脂肪炎症和胰岛素抵抗
综上所述，该研究结果表明，TFEB在肥胖小鼠和人类的ATMs中被诱导，以适应溶酶体或代谢应激的增加。TFEB介导的GDF15诱导可能作为溶酶体应激反应，对饮食诱导的肥胖和代谢恶化起到保护作用。该研究发现提供了对TFEB–GDF15轴作为针对肥胖引起的溶酶体应激的重要性、以及对与肥胖相关的胰岛素抵抗的创新治疗靶标的重要性的见解
