Nature metabolism：饮食依赖性的TGFβ调节会破坏脱髓鞘后的修复性先天免疫反应

2021年2月，慕尼黑技术大学等单位的相关研究人员在《Nature metabolism》上发表了题为“Diet-dependent regulation of TGFβ impairs reparative innate immune responses after demyelination”的研究论文，揭示了饮食损害脱髓鞘后病灶恢复的机制及潜在的治疗策略。

亮点概述：

WD进食会触发与衰老相关的功能紊乱的代谢反应。
WD进食会使小胶质细胞中髓磷脂碎片清除受损，从而损害脱髓鞘后的病灶恢复。
WD进食会增强TGFβ信号传导，抑制了肝脏X受体（LXR）调节基因的激活，从而抑制了髓磷脂和胆固醇的吞噬清除。
阻断TGFβ或促进髓样细胞2（TREM2）上表达的触发受体，可在脱髓鞘损伤后恢复小胶质细胞的反应性和髓鞘碎片清除率

研究背景：

与高卡路里、高脂肪和高糖的西方饮食（WD）有关的一个特征是慢性全身性炎症，涉及先天免疫系统的外周细胞的促炎过程。尽管肥胖引起的周围组织炎症已得到广泛研究，但WD引起的对中枢神经系统（CNS）小胶质细胞介导的先天免疫的作用机理尚不清楚。脱髓鞘损伤的模型需要先天的免疫功能才能发生再生反应。脱髓鞘后，小胶质细胞/巨噬细胞增生并进入脱髓鞘病变，其主要任务是吞噬、代谢和清除受损的髓磷脂。髓磷脂的摄取对吞噬细胞构成挑战，因为髓磷脂是由紧密包装的难以降解的膜糠堆叠构成的。此外，髓磷脂富含胆固醇，无法分解，因此需要从吞噬细胞转移到细胞外空间，再转移到脂蛋白颗粒上。仅当清除过程终止时，炎症才会消退，然后发生髓鞘再生。

但是，在多发性硬化症（MS）等脱髓鞘疾病中，髓鞘再生的能力是有限的，并且因人而异。对疾病机制的更好理解将有助于开发再生疗法。髓鞘再生效率下降的主要原因之一是老化。随着年龄的增长，少突胶质细胞祖细胞（OPC）的激活，募集和分化会发生变化，小胶质细胞/巨噬细胞清除髓磷脂碎片的效率也会下降。除年龄外，目前尚不清楚其他导致髓鞘再生不良的因素。

为了分析饮食对小鼠脱髓鞘损伤后再生反应的影响，研究人员给6周大的C57BL/6J小鼠喂食WD或对照饮食（CD）8到10周。发现饮食和遗传诱导的肥胖都会导致小鼠脱髓鞘损伤后持续的炎症和不良的病灶恢复。研究人员随后对经心脏灌注WD和CD喂养的小鼠的血浆和脑灰质和白质进行了脂质组学研究，以确定WD诱导的血浆脂质改变是否影响脑脂质组成。结果发现，喂食WD完全改变了血脂谱，WD小鼠血浆中的脂质具有饱和度增加和链长缩短的特征。此外，WD喂养小鼠的大脑具有较高百分比的饱和脂质和较短的酰基长度。WD的摄入可引起小鼠大范围的代谢改变，包括血脂异常和葡萄糖耐受不良，通过药理干预措施可改善脱髓鞘后的病变修复。

血浆脂质组被西式饮食改变

西式饮食喂养改变小鼠脑脂质组

吞噬细胞在髓鞘脂清除过程中和髓鞘脱脂后的再生反应中起着重要的作用。研究人员接着探究了WD进食是否损害病变中吞噬细胞对骨髓的清除和脂质加工。通过量化含有髓磷脂碎片的IBA1 +吞噬细胞的数量、用FluoroMyelin和抗蛋白脂蛋白（PLP）标记、结合激光反射和荧光共聚焦显微镜对晶体进行成像发现，WD进食会损害脱髓鞘病变中的髓磷脂碎片清除率，在WD进食小鼠中诱发脱髓鞘损伤后观察到吞噬细胞胆固醇超负荷的典型标志，表明脂质加工存在缺陷。

WD喂养小鼠的脱髓鞘损伤积聚髓鞘和晶体负载的吞噬细胞