DIABETES RES CLIN PR：靶向脂质组学揭示血清鞘脂与胰岛素敏感性之间的关系
2021年2月，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）内分泌科、中科院遗传与发育生物学研究所、南京医科大学的相关研究人员在《Diabetes Research and Clinical Practice》（IF: 4.23）上发表了题为“Targeted lipidomics reveals associations between serum sphingolipids and insulin sensitivity measured by the hyperinsulinemic-euglycemic clamp”的研究论文，阐述了血清鞘脂与胰岛素敏感性及胰岛素分泌的关系。
差异相关网络分析说明了血脂、胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间的相关性。
血清游离脂肪酸的大多数亚型与胰岛素分泌减少有关。
SM/Cer和SM 18:0/26:0可能是胰岛素敏感性的良好血脂预测指标，接近常规临床指标，如1/HOMA-IR（曲线下面积[AUCs]>0.80）
鞘脂（SPs）及其底物和脂肪酸（FAs）在胰岛素敏感性/胰岛素抵抗（IR）、肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病的发病机制中起了重要作用。识别血清SPs和FAs与胰岛素敏感性的关系，评估对临床诊断和治疗有价值的的生物标志物，可以帮助我们加深对疾病发生发展的认知与了解。然而，由于脂质的复杂性和多样性，以及用于鞘脂测量的分析方法的差异性，鞘脂与胰岛素敏感性的精确关联尚未阐明。
目前，评估胰岛素敏感性的金标准是高胰岛素-正常血糖钳夹。该方法在稳态条件下评估胰岛素介导的葡萄糖利用率，已被应用于各种横断面和前瞻性临床研究中。此外，静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）可精确测试胰岛素分泌能力和评估胰岛功能。
研究人员用LC/MS方法对86例中国成人血清中不同的SPs及FAs进行脂质组学分析，利用金标准的高胰岛素-正常血糖钳夹技术得到稳态期30分钟内的葡萄糖输注率（GIR30）代表胰岛素敏感性，用IVGTT评价第一个时相的胰岛素释放（FPIR）。根据葡萄糖钳夹结果，将所有受试者按GIR30分为胰岛素抵抗组（IR）和胰岛素敏感组，GIR30界值定义为5.1mg/（kg*min），通过FPIR将所有个体分为高胰岛素分泌组和低胰岛素分泌组。
研究设计
同时， 研究人员对86份人血清标本进行了FAs、SMs、神经酰胺（Cers）、谷氨酸神经酰胺（GluCers）、乳酸神经酰胺（LacCers）、神经节苷脂（GM3s）和神经酰胺三己糖苷（Gb3s）7大类90种脂质的定量分析。热图显示，高GIR30（胰岛素敏感）组血清SMs总量显著升高（P<0.05），血清GluCer、LacCer和Gb3s有轻度升高的趋势。然而，在高GIR30组中，一些游离脂肪酸（FFAs）、Cer和GM3s也出现了下降，例如C18 FFAs、 FFA16:1、长链不饱和Cer和大多数饱和GM3s。
热图显示个体的血脂浓度
接着，研究人员构建相关网络以系统评价临床指标与脂质组学的相关性。结果表明，血清SMs和Gb3s与GIR30呈显著正相关，FFAs（FFA 16:1，FFA20:4）与GIR30呈显著负相关。此外，血清脂质（包括FFAs、GluCer、LacCer）与FPIR呈负相关关系。值得注意的是，高密度脂蛋白（HDL）是一种已知能运输SMs的脂质蛋白，研究数据显示，HDL-c，而不是LDL-c，与大多数SMs呈正相关。
血脂与多种临床特征的相关性
最后，为了筛选能够评估或反映胰岛素敏感性的血清脂质生物标志物，研究人员以GIR值为标准，通过ROC曲线分析评估各种血脂成分的胰岛素敏感性诊断预测价值。结果表明，血清总SMs和Cer的比值（SM/Cer）相当于常规临床指标1/HOMA-IR，曲线下面积分别为0.85（0.77-0.94）和0.85（0.77-0.93）。SMs的一个亚型SM 18:0/26:0的诊断效率接近且较高，曲线下面积为0.84（0.75-0.93），而其他脂质的诊断效率较低。此外，结合体重指数（BMI）和LDLc发现，（SM/Cer）/（BMI*LDLc）、（SM 18:0/26:0）/（BMI*LDLc）是最好的评估胰岛素敏感性的脂质指标（曲线下面积分别为0.93和0.90）。
不同的无创性临床模型或血清生物标志物来界定IR
总之，该研究结果提示了血清鞘脂水平和高胰岛素-正常血糖钳夹测定的胰岛素敏感性之间的新关联，表明鞘脂SMs代谢的平衡与胰岛素抵抗、肥胖和T2DM存在相关性，并提供了两种潜在的评估胰岛素敏感性的特异性血清鞘脂类生物标志物。
