Cell Metabolism: 肌酸介导的脂肪细胞和癌细胞之间的串扰调节肥胖驱动的乳腺癌

• 肿瘤周围脂肪细胞中的Gatm促进肥胖患者乳腺癌的进展。

• 乳腺癌细胞中的Acsbg1促进了肥胖患者乳腺癌的进展。

• 肌酸是一种代谢产物，在肥胖依赖性肿瘤生长中连接这些途径。

• 乳腺癌患者Acsbg1和Gatm与疾病分级和预后相关。

肥胖是几种类型癌症的风险因素，并迅速超过烟草成为癌症的主要可预防原因。在过去的几十年里，超重和肥胖的患病率急剧增加，影响了全球近20亿人。因此，迫切需要确定肥胖驱动癌症的分子机制。

在与肥胖相关的女性癌症中，乳腺癌是导致死亡的主要原因。肥胖和乳腺癌不良结果之间的分子机制还不太清楚。除了激素信号传导的系统性变化外，肥胖还导致脂肪性乳腺肿瘤微环境（TME）的局部变化，可能有助于癌症的进展。

研究人员利用肥胖加速三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠模型，观察到饮食诱导的肥胖会促进乳腺肿瘤的发展。为了研究乳腺脂肪细胞和TME中肿瘤细胞之间的串扰作用，研究人员对腹腔脂肪组织进行了转录组分析，发现与肥胖对侧脂肪相比，肥胖瘤周脂肪中甘氨酸脒基转移酶（Gatm）表达显著增高，对肥胖和肿瘤周围环境的定位都有特异性，并且肥胖小鼠的肿瘤中含有较高水平的肌酸和磷酸肌酸。Gatm是肌酸生物合成中的限速酶，脂肪细胞中Gatm的缺失减轻了肥胖驱动的肿瘤生长。

研究人员接着测试补充外源性肌酸补充是否会影响肿瘤的发展，用标记的m+3氘化肌酸（D-3肌酸）孵育细胞，并用LC-MS追踪，D-3肌酸被E0771癌细胞吸收，导致标记的m+3磷酸肌酸同位素谱增加，提示外源性肌酸在E0771癌细胞中转化为磷酸肌酸。饲喂肌酸补充饲料的动物体重与饲喂对照饲料的动物体重没有显著差异，饲喂对照LFD/HFD或添加肌酸的LFD/HFD的动物之间的肿瘤体积没有差异，表明来自TME的肌酸，而不是来自饮食的外源性肌酸，在促进肥胖加速肿瘤生长中起着重要作用。

E0771细胞对肌酸的摄取依赖于肌酸转运体溶质载体家族6成员8（Slc6a8），Slc6a8基因敲除可抑制肿瘤生长，证实癌细胞摄取肌酸是肥胖依赖性肿瘤发展所必需的。脂肪细胞中GATM上调促进肌酸的合成，然后肌酸被输出到乳腺癌细胞中以促进肿瘤的发展。

乳腺癌细胞肌酸转运体（Slc6a8）基因敲除对肥胖患者肿瘤生长的抑制作用

为了全面分析肥胖TME中脂肪和乳腺癌细胞之间的相互作用，研究人员还对来自瘦和肥胖动物的癌细胞进行了转录组分析。肥胖癌细胞中表达差异最大的转录物之一是酰基辅酶A合成酶bubblegum家族成员1（Acsbg1），与瘦型相比表达增加了13倍以上。ACSBG1将长链脂肪酸转化为长链脂肪酰基辅酶A，长链脂肪酰辅酶A可参与分解代谢过程，通过氧化磷酸化或合成代谢过程产生ATP，产生含脂肪酸的分子，包括磷脂、甘油三酯和胆固醇酯。研究人员用ACSBG1敲低细胞证实癌细胞中的长链酰基辅酶A合成酶活性促进了肥胖微环境中的肿瘤生长。

瘦型和肥胖型肿瘤细胞的转录组学分析

研究人员发现，肥胖Acssbg1过表达（Acsbg1 OE）肿瘤中Slc6a8 mRNA显著上调，Acsbg1 OE细胞的基础耗氧率比对照细胞增加了3.4倍，在Acsbg1 OE细胞中，用于通过氧化磷酸化产生ATP的基础呼吸的比例明显高于对照组，Acsbg1 OE细胞的最大呼吸增加了1.9倍。此外，与对照组相比，肥胖Acsbg1 OE肿瘤中的磷酸肌酸和ATP含量明显更高。大约200种代谢物的靶向代谢组学筛选进一步证实了这一发现，肥胖动物的Acsbg1 OE肿瘤中所有核苷酸三磷酸和磷酸肌酸均上调。Acsbg1过度表达显示了高能磷酸盐库的明显上调模式。

肥胖小鼠的Acsbg1 OE肿瘤具有重塑代谢的功能

最后，为研究人员构建了Slc6a8缺乏的Acsbg1 OE E0771细胞了，证实了Acsbg1依赖性肿瘤发展是肌酸依赖性的。此外，来自两个大型人类队列的基因表达分析显示，SLC6A8和ACSBG1的高表达与更差的肿瘤分级显著相关，并且SLC6A8的高表达与TNBC的无病生存率降低相关，表明这些途径在人类疾病的发病机制中起作用。

综上所述，该研究表明，靶向肌酸代谢可能是缓解肥胖对乳腺癌易感人群肿瘤发展不利影响的一种有吸引力的治疗策略。此外，该研究据发现了肌酸在促进肥胖依赖性肿瘤生长中的重要作用，并为进一步研究肌酸代谢在其他肥胖驱动的癌症类型中的作用提供了基础。