Nature：恢复骨髓细胞的新陈代谢可逆转老年认知衰退

衰老的特点是出现持续的促炎症反应，导致动脉粥样硬化、代谢综合征、癌症和虚弱。老化的大脑也很容易受到炎症的影响，与年龄相关的认知能力下降和阿尔茨海默病的高发率就证明了这一点。从系统上看，循环中的促炎因子可以促进认知能力下降，在大脑中，小胶质细胞失去了清除与神经变性相关的错误折叠的蛋白质的能力。然而，启动和维持适应不良的炎症与老化的基本机制还没有很好的定义。先前的工作表明，细胞能量代谢在调节免疫系统的激活状态和功能中具有重要作用。为了维持体内平衡，免疫细胞需要强大的糖酵解和线粒体代谢来满足对能量和生物合成前体的需求。

脂质信使前列腺素E 2（PGE 2）是环氧酶2（COX-2）途径的下游产物，是炎症的主要调节剂。研究人员发现，与年轻个体（35岁以下）相比，65岁以上个体的人单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）中PGE 2合成显著增加，剂量依赖性的PGE 2刺激降低了人MDMs的糖酵解（细胞外酸化率（ECAR））和抑制线粒体耗氧率（OCR），PGE 2的这种抑制作用是由G蛋白偶联受体EP2特异性介导的。抑制PGE 2 -EP2信号可能会增强老化骨髓细胞的能量产生。在老年小鼠中，抑制髓细胞EP2信号可以防止年龄相关的细胞生物能、极化状态和吞噬能力的变化。

PGE 2 EP2受体调控衰老中的骨髓代谢和炎症

鉴于炎症和认知障碍之间的关联，研究人员推断，减少髓系EP2信号，以及随之而来的髓系代谢和功能的恢复可能会改善衰老小鼠的认知功能。海马体依赖的空间记忆特别容易受到衰老的影响，研究结果表明，减少衰老小鼠的髓系EP2信号，可使海马的可塑性和记忆功能恢复到年轻水平。

为了了解EP2信号的抑制如何在衰老的背景下引起这些有益的影响，研究人员接着检查了EP2下游的信号级联。PGE 2 -EP2信号导致蛋白激酶B（也称为AKT）的激活，然后在Ser9处磷酸化和失活GSK3β，导致糖原合成酶（GYS1）和糖原合成的激活。EP2 缺失小鼠巨噬细胞中EP2信号的减少导致GSK3β介导的GYS1失活和细胞内糖原水平下降。为了进一步探究EP2信号在巨噬细胞中的代谢效应，研究人员给小鼠施用[U- ¹³C]葡萄糖，4小时后分离巨噬细胞，并测量糖酵解和三羧酸(TCA)循环途径的标记代谢物。在巨噬细胞中敲除EP2，减少了体内¹³C-葡萄糖融入尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-葡萄糖)，即糖原的前体，并增加了¹³C-葡萄糖融入糖酵解和三羧酸(TCA)循环中间物。以前的研究已经表明，细胞生物能量通过TCA循环中间体如促炎性琥珀酸的积累来调节巨噬细胞的极化状态。与此相一致的是，抑制EP2使人MDMs的极化状态转变为更多的抗炎激活状态，吞噬能力增强。这些遗传学和药理学的发现将EP2驱动的糖原合成和葡萄糖通量的变化与巨噬细胞的活化状态和吞噬能力联系起来。

EP2受体的骨髓敲除可防止认知衰老

随后，研究人员测试了老年巨噬细胞中GYS1的缺失是否可以恢复年轻的线粒体功能和极化状态。发现在来自老年个体（65岁以上）的人类MDMs中敲除GYS1可以将糖酵解、线粒体呼吸和极化状态恢复到在来自年轻个体（35岁以下）的人类MDMs中观察到的水平。而用丁前列素激活EP2信号并没有改变缺乏GYS1的老年人MDMs的生物能或免疫表型，证实GYS1是EP2介导的对骨髓代谢和免疫状态影响的关键效应因子。此外，老年人MDMs中EP2的药理抑制使糖原水平正常化，并将糖酵解和线粒体OCR恢复到类似于在年轻人MDMs中观察到的水平。EP2阻断可使老年人类MDMs恢复线粒体蛋白水平，膜电位和活性氧物种到年轻的水平。靶向代谢组学和¹³C-葡萄糖追踪证实了用EP2抑制剂治疗的老年人MDMs中葡萄糖通量的拯救，吞噬细胞的功能也在这些人MDMs中得到改善。

EP2指导的糖原合成调节巨噬细胞生物能和免疫反应

接着，研究人员给予老年小鼠脑穿透性EP2抑制剂C52一个月，发现血浆和海马体中的促炎因子和抗炎因子恢复到年轻的水平，并降低CD68的水平。脑小胶质细胞和腹膜巨噬细胞体内结合¹³C-葡萄糖的检测显示，体内EP2抑制后，糖原合成减少，糖酵解和TCA循环标记增强。在功能上，EP2阻断扭转了年龄相关的空间记忆缺陷，并将突触蛋白恢复到与年轻小鼠相似的水平。老年小鼠的电生理记录也显示，用C52治疗可使海马CA1长期电位恢复到年轻水平。此外，抑制炎性EP2可以改善老年突触的线粒体健康。给予老年小鼠脑内EP2拮抗剂PF-04418948 22六周后发现，阻断外周EP2可以逆转年龄相关的炎症和海马记忆障碍。

EP2阻断可逆转年龄相关的炎症和空间记忆丧失

综上所述，该研究表明，衰老中适应不良的炎症和认知能力下降的发展可能不是一个静态的或永久性的条件，而是可以通过髓细胞EP2受体抑制炎性PGE 2信号传导而逆转。该研究还证明了外周EP2阻断不仅足以重建血液中的年轻免疫平衡，而且足以重建大脑中的免疫平衡，并恢复老年小鼠的海马体功能和可塑性。