JFF: 燕麦纤维通过靶向TLR4信号通路抑制LDL受体敲除小鼠循环中的氧化固醇水平和肝脏炎症

2021年1月，苏州大学、苏州卫生职业技术学院的相关研究人员在《Journal of Functional Foods》上发表了题为“Oat fiber attenuates circulating oxysterols levels and hepatic inflammation via targeting TLR4 signal pathway in LDL receptor knockout mice”的研究论文，揭示了燕麦纤维降低氧固醇和抗炎作用。

亮点概述：

燕麦纤维可降低血清LDL-c水平，同时降低肝脏脂质积聚和动脉粥样硬化病变。

喂食燕麦纤维可抑制LDLR-/-小鼠中HFC饮食引起的循环含氧固醇的增加。

燕麦纤维通过下调下游适配器MyD88和激活NF-kB p65信号阻断TLR4信号通路。

研究背景：

动脉粥样硬化以脂质驱动的慢性炎症为特征，是导致心血管疾病（CVD）的高发病率和死亡率的主要原因。总胆固醇升高，特别是循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的积累，是动脉粥样硬化斑块形成和炎症的驱动因素。胆固醇的代谢产物氧化固醇在脂质体内平衡中具有多种功能，据报道，高胆固醇血症患者血浆或动脉粥样硬化斑块中集中的氧化固醇在动脉粥样硬化形成的所有各个步骤中都起着关键作用。动脉粥样硬化病变中氧化固醇的形成是由于细胞对机械应力的炎症反应导致的低密度脂蛋白氧化所致。

越来越多的证据表明Toll样受体4（TLR4）在动脉粥样硬化的发病机制中起着关键作用，TLR4是先天免疫的重要参与者。TLR4激活可通过髓系分化初级反应88（MyD88）依赖性途径启动细胞内信号传导，该途径可通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路诱导多种炎性细胞因子基因的表达。由于燕麦具有降低胆固醇的作用，已有研究建议在膳食营养中补充燕麦纤维以预防动脉粥样硬化。大量的人口研究和系统评价显示，燕麦纤维施用可以降低血浆胆固醇水平并预防心血管疾病的发作。

用脂肪含量为11％的卡路里的常规饮食适应十天后，研究人员给LDLR-/-小鼠喂食不含或含燕麦纤维的HFC饮食14周，并根据体重分为两组（N = 10 /组）：动脉粥样硬化模型组（HFC饮食，AS组）和燕麦纤维组（HFC饮食+燕麦纤维，FIBER组）。血脂水平研究发现，FIBER组的肝脏相对重量显着低于AS组。与AS模型组相比，燕麦纤维降低了血清TC，LDL-c和空腹血糖水平。

图1. 燕麦纤维对LDLR-/-小鼠体重和脂质分布的影响

从HE染色和油红O染色进行的病理检查表明，AS组小鼠肝脏的正常肝结构已被破坏，肝细胞肿胀，细胞质扩散，大的脂质滴清晰可见，表明肝脂肪堆积以及液泡变性和坏死的迹象。喂食14周后，燕麦纤维减轻了肝脏脂质积聚，并减少了肝细胞变性和动脉粥样硬化病变。

图2. 燕麦纤维对肝脏脂质含量和积累以及抗氧化指数的影响

研究人员接着通过HPLC-MS方法检测了在脂质稳态和炎症反应中起重要作用的氧化固醇。将常规饮食喂养的野生型小鼠（WT组）与AS组的血清氧固醇水平进行比较。发现AS模型组的所有血清氧固醇水平均显着高于WT组。有趣的是，与AS模型组相比，燕麦纤维降低了血清7-HC，25-HC，27-HC和6a-羟基-5a-胆固醇的浓度。该结果表明燕麦纤维在降低剂量下可有效降低循环中的固醇水平。

表. 燕麦纤维对血清氧固醇水平的影响

最后，为了评估燕麦纤维对LDLR-/-小鼠肝脏炎症的影响，研究人员通过westernblot分析测定了参与TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的蛋白质。发现与AS模型组相比，燕麦纤维显著降低TLR4、MyD88、NF-kB p65、RIP、TRAF6、IL-1β和IKKβ的蛋白表达，而对TRIF蛋白水平无影响。对于肝脏脂质代谢，燕麦纤维增加核因子PPARα和PPARγ的蛋白表达，降低转录因子SREBP-1的蛋白水平，同时减少FAS和ACC。