Cell Reports: PPARα抑制克服了肿瘤来源的外泌体脂质诱导的树突状细胞功能障碍

• 肿瘤来源的外泌体（TDE）引发DC功能障碍。

• TDE衍生的脂肪酸激活PPARα以诱导DC脂肪酸氧化。

• PPARα阻滞调节DC的脂质代谢和功能。

• PPARα抑制增强免疫疗法的抗肿瘤功效。

树突状细胞（DCs）是专业的抗原呈递细胞，在协调针对病原体感染或肿瘤发展的免疫反应中起关键作用。肿瘤浸润DCs（TIDCs）将肿瘤相关抗原呈递给效应T细胞，并促进记忆T细胞的诱导以防止肿瘤复发。免疫功能低下的DCs导致不受控制的肿瘤进展，这表明维持TIDCs的免疫能力对于成功的抗肿瘤免疫至关重要。

最近的研究表明，代谢重组与DCs的功能状态密切相关。肿瘤微环境（TME）诱导免疫功能失调的TIDCs，其特征是细胞内脂质含量和线粒体呼吸增加。然而，脂质代谢在调节DC功能中的作用，特别是在TME中，目前还不清楚。外泌体几乎被所有类型的细胞所分泌，它包含信号传导分子，例如蛋白质，核酸和脂质，并逐渐被认为是细胞间通讯的重要介体。肿瘤来源的外泌体（TDEs）已被越来越多地视为TME中的主要免疫抑制因子。

研究人员首先观察到TIDCs具有脂质蓄积和在引发细胞毒性CD8+T细胞方面存在缺陷的特征。此外，在体外与肿瘤细胞或肿瘤培养基（TCM）共培养的骨髓源DC（BMDC）中的脂滴（LD）形成。进一步研究表明，TDEs能促进TIDCs中的脂质积累并引发DC免疫功能障碍。

肿瘤衍生的外来体（TDEs）促进树突状细胞（DCs）中的脂质蓄积

接着，研究人员进一步探究了TDEs处理的DCs中脂质水平增加和免疫功能障碍的潜在机制。对非癌性细胞外泌体（NEs）、TDEs和TDEs处理的BMDCs进行了脂质组分析。发现与NEs相比，TDEs含有丰富的脂肪酸（FAs）。脂质在TDEs处理的DCs中的积累是摄取TDEs衍生的FAs的结果，而不是TDEs诱导的从头合成FAs。TDEs中包含的FAs直接诱导DCs中的脂质蓄积和免疫功能障碍。

TDEs衍生的脂肪酸（FAs）导致DC内细胞内脂质蓄积

随后，研究人员探索了TDEs触发DCs中脂质积累和免疫功能障碍的分子机制。转录组学分析确定过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）为脂肪酸传感器，介导TDE对DCs的免疫抑制作用。DCs吞噬TDE会上调PPARα的表达，PPARα是参与脂质、碳水化合物和氨基酸代谢的主要调控因子。为了响应来自TDE的FAs，PPARα激活脂肪酸氧化（FAO）并诱导免疫功能失常的DCs。

TDE介导的PPARα激活触发DC脂质蓄积和功能障碍

最后，研究人员探究了PPARα阻断是否降低了TIDCs的脂质含量或改变了TIDCs对初免CD8+T细胞的能力以及促进了抗肿瘤免疫性。结果表明，PPARα阻断可有效恢复DCs功能并增强免疫疗法的抗肿瘤功效。

PPARα抑制增强免疫疗法的抗肿瘤功效

综上所述，该研究表明，TDEs作为FAs的载体，直接增加了细胞质脂质水平并开启了代谢转换PPARα以诱导LD积累和FAO，并最终抑制了TIDCs的T细胞启动功能。此外，该研究结果提供了一种有前途的免疫疗法组合策略，可通过恢复TIDCs的功能来最大化肿瘤特异性CD8+T细胞的诱导、扩增和细胞毒性。这样，靶向PPARα可以被用来改善基于DCs的癌症治疗。