Nature Metabolism: 大规模的基因组-脂质关联图指导脂质鉴定

• QTL作图可将脂质表型与基因组相关联。

脂质除了用作能量存储和膜结构组成外，还在无数代谢功能和分子信号传导中扮演重要角色。质谱（MS）已成为剖析和量化无数脂质种类的主要工具，使用液相色谱（LC）结合高分辨率串联质谱（LC-MS / MS），可以在一小时内定量分析来自复杂混合物的1,000多种独特脂质。在这种情况下，色谱特征是由质量和保留时间的唯一组合定义的。根据这些特征，可以常规识别数百种脂质。但是，大多数功能仍未注释，导致大多数MS数据经常没有得到利用。

目前，脂质特征识别的策略主要将脂质化学性质纳入其鉴定推断。在蛋白质组学领域，基因组序列数据用于鉴定质谱实验检测出的肽段。那么基因组信息是否可以在脂质组学领域中得到同样的利用呢？虽然不可能从基因组数据直接预测脂类的特性，然而，脂质之间的共同遗传调控却可以提供关键信息以促进其鉴定。

为了构建一个全球基因组-脂质关联图，研究人员使用LC-MS/MS测量了多样性远交系小鼠（DO）的血浆和肝脏脂质。DO小鼠群体是从高度多样化原始品系的小鼠进行随机异种交配繁殖形成的。DO群体已经被广泛用于绘制临床特征、转录本、蛋白质、肠道微生物群和胆汁酸，提供了大量现有数据，能够用于整合总体基因组-脂质关联。在进行了总共894次脂质组学实验后，提取出串联质谱图，检测并定量了分子特征。随后，研究人员使用了R/qtl2进行了数量性状基因座（QTL)定位将这些脂质表型与基因组相关联。在所测量的分子特征的分层聚类热图中，均观察到脂类的聚集性。

LC-MS / MS脂质组学和QTL作图法作为脂质鉴定的方法

大规模脂质定量分析和随后的QTL作图揭示了相关脂质的热点

研究人员发现，当脂质定位到所提取的QTL集合上时，血浆和肝脏分别有1405个、1190个脂质对应至少一个QTL，且未经确认的分子特征聚集在各种已识别的类脂中，这提供了进一步的证据，表明未知脂质和已鉴定脂质的生物同源性，此外，这些未知脂质占据了额外的不同位点，也许是新的脂质类别。为了更好地探索这些区域，研究人员接着探究这些组合脂质QTL是否与该位点分离的等位基因有共同的遗传关系。

作为验证，研究人员通过QTL图谱发现1号染色体中的171 Mbp的脂质热点（此基因座的候选基因是编码载脂蛋白II的 Apoa2基因）是来自血浆的255个脂质。APOA2蛋白是血浆中高密度脂蛋白(HDL)颗粒的主要成分，主要成分是磷脂和胆固醇和少量鞘脂，这与映射到Apoa2基因座的磷脂、胆固醇和鞘脂相一致。表明QTL图谱概括了APOA2的生物学特性，并为胆固醇酯脂质鉴定提供了信息。QTL图还可用于脂质鉴定的正交工具，研究人员利用B4galnt1的脂质特征定位鉴定神经节苷脂GM2和GM3，并通过它们的共有基因座找到了一组性别特异性的磷脂酰胆碱的证据。

Apoa2位点的脂质结合有助于进一步鉴定胆固醇酯

最后，为了让人们能够查询这些基因组-脂质关联，研究人员创建了一个基于网络的资源LipidGenie（http://lipidgenie.com网站)。使用LipidGenie，可以通过m/z、脂质标识符或类脂分类来搜索脂质特征。搜索返回匹配特征的QTL，并允许用户探索遗传区域、FS等位基因效应和相关SNPs。此外，使用LipidGenie，还可以查询单个基因或基因区域是否与脂质相关。

利用脂质查询功能，研究人员展示了LipidGenie促进脂质识别的能力，并在一个例子中揭示了PC脂质的一个潜在的新亚类（PC-estolides）。除了有助于脂质识别外，LipidGenie还可以为基因功能提供证据，当询问脂质或基因的身份时，LipidGenie分别显示了ABHD1和ABHD2的酰基链特异性。与ABHD3相比，研究人员证实了ABHD1在过度表达小鼠蛋白的细胞中的磷脂酶功能。

Web资源LipidGenie指导探索基因组-脂质连接

综上所述，包含在LipidGenie中的基因组-脂质关联将成为跨多个领域的研究人员的宝贵资源，通过与其他大数据资源的整合，例如蛋白质-蛋白质相互作用、途径工具、组织特异性QTL、GWAS数据等，这些基因组-脂质关联将允许更多的脂质数据整合到当前的知识库中。特别是与人类基因座的整合将允许交叉验证，以提供有关人类健康和疾病的信息。