Cell Metabolism: 循环代谢物的定量代谢流组学
2020年8月，普林斯顿大学、哈佛大学、宾夕法尼亚大学的相关研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为“Quantitative Fluxomics of Circulating Metabolites”的研究论文，揭示了高碳水化合物或生酮饮食小鼠主要器官循环代谢物之间的相互转化通量及其对TCA循环的贡献，所提出的体内代谢流定量方法可广泛应用于不同的生理和疾病状态。
全面的同位素示踪研究揭示了11个主要器官的TCA底物的使用情况
这些数据还揭示了循环营养素之间的相互转化率
高碳水化合物饮食和生酮饮食的循环代谢流相似
无用的循环有助于内部代谢活动对食物的选择
哺乳动物的器官由血液循环携带的营养物质提供营养。这些营养素来源于饮食和内部储存。一个基本模型是动物在喂食状态下储存营养素，并在禁食状态下利用储存的营养素。例如喂食后，胰岛素以糖原的形式促进葡萄糖储存，而空腹时胰高血糖素促进糖原的释放，以维持血糖水平。
同时，在最终用作组织能量物质之前，循环代谢物是互相联系转化的。例如甘油三酯-脂肪酸循环中的葡萄糖-甘油相互作用，甘油三酯的分解可用于葡萄糖生产，而重新合成的甘油三酯中的甘油主链可来自葡萄糖。尽管对这些代谢途径及其调节有很好的了解，目前尚不清楚新陈代谢是否主要遵循营养物质储存、释放和燃烧的简单逻辑，或者循环代谢产物的相互转换是否是一个主要的定量特征。此外，由于动物做出不同的食物选择（例如，高碳水化合物饮食与高脂肪饮食），其对体内代谢活动的影响仍有待明确。
研究人员首先通过比较饮食通量和循环通量，发现新陈代谢主要不是围绕着储存、释放和燃烧饮食营养素来组织的。相反，膳食营养素和其他循环代谢中间产物之间的相互转换起着很大的作用。与以摩尔营养素单位测量的通量不同，为了更好地反映营养素对碳代谢的总体贡献，研究人员以摩尔碳为单位报告通量。
循环周转量明显超过膳食量，表明有效的营养循环
接着，研究人员通过注入15种不同的13C同位素示踪剂，利用同位素追踪、质谱和数学分析方法来确定循环营养素的直接来源，它们的相互转化率，以及最终对TCA循环代谢的组织特异性贡献。研究表明，饲喂和禁食小鼠有着相似的代谢通量是相似的。
代谢物间转换通量在饲喂和禁食小鼠之间是相似的
循环周转通量、代谢物相互转化和TCA贡献数据共同支持一个模型，在该模型中，循环葡萄糖不断与循环乳酸相互转化，游离脂肪酸不断从甘油三酸酯释放并存储在其中，并产生大量能量，通过组织摄取和燃烧乳酸和游离脂肪酸，而不是直接利用葡萄糖或甘油三酸酯。
主要碳水化合物和脂肪酸通量的示意图
哺乳动物不能合成某些氨基酸和脂肪酸，因此它们是必需的饮食成分。只要提供足够的这些必需营养素，哺乳动物就可以靠几乎纯的碳水化合物或纯脂肪作为主要热量输入而生存。标准的实验室食物，如现代人类饮食中富含面包或大米的食物，提供的卡路里最多是碳水化合物。相反的极端情况是生酮饮食（KD），它主要是脂肪，碳水化合物最少。
为了研究饮食的彻底改变是如何影响新陈代谢的，研究人员对适应KD的小鼠进行了循环代谢物分析分析。发现KD小鼠体内每种循环代谢物的主要来源仍然相同。此外，尽管几乎完全缺乏饮食中的碳水化合物，葡萄糖-乳酸循环仍持续存在。表明无论饮食摄入如何，营养素循环持续存在。
生酮饮食中的持续循环的碳水化合物通量
即使在KD上，超过60%的大脑TCA碳源仍然是碳水化合物。同样，在许多组织中，尤其是肾脏和肝脏，乳酸对TCA循环有着重要的持续作用。因此，对TCA输入的分析揭示了大脑、肾脏和肝脏中持续的碳水化合物代谢。研究人员最后探究了生酮饮食中的丙酮酸循环。结果支持一种模型，其中葡萄糖-乳酸循环持续存在于KD中，这是由乳酸通过丙酮酸羧化酶摄取进入肝和肾TCA来驱动的，以支持糖异生，并且碳水化合物通过丙酮酸脱氢酶（PDH）燃烧在除大脑外的所有器官中都被关闭。
在生酮饮食中，丙酮酸循环产生碳水化合物通量而不燃烧碳水化合物
总体而言，该研究提出剖析哺乳动物新陈代谢的定量的系统级方法。该方法的核心是对各种示踪剂数据进行数学整合，以揭示循环代谢物之间以及循环代谢物与组织TCA中间体之间的直接联系。直接联系并不是功能上唯一重要的。例如，大多数乳酸碳来源于葡萄糖。因此，葡萄糖的最小直接TCA贡献并不反映缺乏葡萄糖燃烧，而仅仅是循环乳酸是这一过程的中间产物。通过这种方式，直接贡献提供了代谢活动的离散测量，可用于推进代谢生理学的定量理解。展望未来，将这些定量的生理学指标与潜在的生化事件以及控制代谢健康的激素调节剂的作用联系起来非常重要。
