Gastroenterology:肠道微生物-血清代谢物与肝硬化患者慢加急性肝衰竭、死亡率的相关性分析
2020年7月,美国弗吉尼亚联邦大学、宾夕法尼亚大学、贝勒大学医学中心等单位的研究人员在《Gastroenterology》(IF: 17.37)上发表了题为“Serum Levels of Metabolites Produced by Intestinal Microbes and Lipid Moieties Independently Associated With Acute on Chronic Liver Failure and Death in Patients With Cirrhosis”的研究论文,对多个中心肝硬化患者的血清样本进行了代谢组学分析,确定了可识别患有ACLF和死亡的高风险患者的代谢物图谱。
展示了肝病患者与ACLF的发生、住院死亡率、30天死亡率相关的血清代谢物图谱。 临床指标结合特定微生物产生的代谢产物构建的预测模型可预测ACLF在住院患者中的发展。 将患者肠道微生物与血清代谢物联系起来,揭示与ACLF的发生及死亡率相关的特征微生物种类。
肝硬化是任何慢性肝病的终末期,是世界范围内主要的死亡原因。肝硬化的死亡率和器官衰竭的发生有关,这定义了慢加急性肝衰竭(ACLF)。肝硬化患者住院后30天内,慢加急性肝衰竭(ACLF)发生率和死亡率都很高。然而,目前ACLF的鉴别依赖于器官衰竭的识别,其严重程度取决于器官衰竭的数量。全身炎症标志物和代谢组学能提供这方面的支持,并将ACLF与失代偿性肝硬化区分开来。然而,目前还没有公认的参数可以预测ACLF在住院患者中的发展,需要更好的生物标志物来预测这些结果。 在这方面,有希望的生物标志物是微生物群及其功能改变,通过非靶向和靶向代谢组学进行测试。单中心和多中心研究表明,入院时粪便微生物群的变化可以独立预测ACLF的发展和死亡率。代谢组学在以前的研究中已经被用来预测结果,并提供肝硬化患者疾病过程的病理生理学的见解。因此,需要一种多中心的方法来确定代谢组学在预测器官衰竭、ACLF和住院死亡率方面的作用,重点是微生物代谢。
研究人员使用液相色谱法对12个北美三级肝病中心602名患者入院时采集的血清样本进行代谢组学分析(平均年龄,56岁;61%的男性;终末期肝病评分19.5)。共鉴定出1464种代谢物,其中268种是未知的。大多数代谢物属于脂质(n = 459),其次是外源物(n = 329)和氨基酸(n = 223)。剩下的为核苷酸、多肽、辅助因子和维生素、碳水化合物等。
接着研究人员进行协方差分析,根据入院时的终末期肝病模型、血清白蛋白和钠水平以及白细胞计数进行调整,以确定在住院期间发生/未发生ACLF的患者和30天死亡/未死亡患者之间的差异代谢物。结果表明,在分析的602例患者中,88例发生ACLF(15%),43例在医院死亡(7%),72例在30天内死亡(12%)。有117种代谢物与ACLF的发生相关,其中47种是脂质,19种是氨基酸和外源物,ACLF患者表现出较高的芳香族氨基酸和较低的磷脂。有119种代谢物与住院死亡率相关,其中包含65种脂质、18种氨基酸和14种外源性物质,死亡者的芳香族氨基酸代谢产物较高而脂质较低。427种代谢物与30天死亡率相关,其中包含178种脂质,106种氨基酸,57种外源物质。
随后,研究人员进行了随机森林分析,以确定与结果和曲线下面积(AUC)分析相关的特定代谢物,并在临床参数的背景下进行分析。随机森林分析和logistic回归分析表明,临床指标构建ACLF预测模型的AUC为0.78 (0.72-0.83);住院死亡率模型的AUC为0.73(0.66-0.80);30天死亡率模型的AUC为0.73,结合特定微生物产生的代谢产物构建预测模型,可将上述AUC分别提高至0.84 (0.78-0.88, p=0.001);0.81 (0.74-0.85, p=0.002);0.77(0.73-0.81, p=0.02)。
研究人员最后用16S rRNA测序分析了同时采集的133名患者粪便样本的微生物组,并检查了与血清代谢物的关系。发现Clostridium cluster XI, Enterococcaceae和Fusobacteriaceae与代谢物相关,且在ACLF患者、死亡患者中丰度更高,而Lachnospiraceae和Ruminococcaceae则相反。
综上所述,该研究在对多个中心肝硬化住院患者血清代谢产物和粪便微生物的分析中,在控制临床特征后,将微生物来源和脂质代谢产物与ACLF的发展和住院患者或30天内的死亡率联系起来。除了目前的临床参数外,专注于代谢组学的血清组可改善肝硬化住院患者预后的潜力,以制定制定积极主动而非被动的策略来预防ACLF。