Cell：代谢指纹图谱将致癌的PIK3CA与花生四烯酸衍生的类花生酸类物质联系起来
恶性转化和疾病进展涉及生物合成和能量产生途径的多种变化，为利用代谢追踪在诊断和疾病监测中的临床效用提供了机会。细胞可以对营养物获取和加工的途径进行重新编程，作为致癌激活的常见干扰信号途径。一个典型的例子是激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B(Akt )/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径，该途径可调节广泛的转录和翻译后程序，以支持增殖细胞的合成代谢和分解代谢需求。
智能手术设备（也称为iKnife）/ 快速蒸发电离质谱（REIMS）可以在术中和活检收集设置中使用，基于血脂成分来非常准确地区分癌组织和非癌组织。但是，使用该技术超越组织的模式水平识别，揭示潜在的独特代谢特征的生物学机制，或确定哪些患者将从给定治疗中受益的潜力尚未被探索。
2020年6月，英国伦敦癌症研究所、伦敦帝国理工学院、西班牙巴利阿里群岛大学等单位的相关研究人员在《Cell》上发表了题为“Metabolic Fingerprinting Links Oncogenic PIK3CA with Enhanced Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids”的研究论文，揭示了激活的PI3K信号在调节花生四烯酸代谢中的重要作用,提出药物和膳食控制相结合的癌症治疗方法。
REIMS与iKnife相连可以对电外科组织消融和烧灼过程中产生的气溶胶进行气相化学离子形式的瞬时化学种类分析。与通常用于代谢物分析的其他技术（例如液相色谱-质谱（LC-MS））不同，REIMS分析不需要样品制备，根据参考质谱图谱库的多变量分类分析，可以进行近实时（1-2s）的脂质组学分析和组织识别。研究人员利用iKnife对烧灼标本的气溶胶进行检测，提出了一种新的实时诊断模式，将代谢表型与突变的PIK3CA基因型相结合。发现iKnife/REIMS可以通过雾化组织材料的MS分析用于PIK3CA多发性乳腺癌的近实时诊断（图1）。
图1. REIMS分析预测包括PIK3CA中致癌突变在内的乳腺癌分子标记
PI3K / Akt / mTOR信号转导对脂质代谢的影响在多个水平上都有观察到。为阐明观察到的表型的具体机制，研究人员用针对靶向关键节点活性的抑制剂处理了PIK3CA 突变体细胞。 结果表明，依赖PIK3CA和mTORC2的脂质富集代谢表型在很大程度上与mTORC1或Akt抑制无关。
图2. 致癌PIK3CA通过mTORC2信号传导驱动脂质富集的表型
鉴于全球脂质组学概况可以根据PIK3CA突变状态对乳腺癌细胞系和肿瘤进行分层，研究人员接着表征了与致癌PIK3CA相关的特定脂质改变。发现致癌的PIK3CA导致花生四烯酸（AA）的增加和类花生酸类物质的过量产生，从而以超出细胞自主的方式促进细胞增殖（图3）。此外，AA是一种易于测量的代谢生物标记物，可以帮助诊断和治疗PIK3CA突变体肿瘤。
图3. 致癌PIK3CA促进花生四烯酸代谢
为了更好地理解PIK3CA突变体细胞AA升高的机制，研究人员随后评估了影响其细胞内含量的各种途径，包括：直接外源摄取，亚油酸合成，二酰基甘油（DAG）水解或通过磷脂酶（PLAs）活性从膜磷脂中内源性释放。结果发现，PIK3CA突变体驱动一个多模式信号网络，该网络涉及mTORC2-PKCδ介导的钙依赖性磷脂酶A2（cPLA2）的激活，致癌PIK3CA通过mTORC2-PKCδ-cPLA2信号促进AA生成（图4）。
图4. 致癌的PIK3CA信号触发cPLA2诱导花生四烯酸产生
cPLA2抑制和饮食脂肪限制抑制PIK3CA诱导的致瘤性并恢复抗癌免疫反应。如果PIK3CA的致癌性需要cPLA2，那么靶向这种酶可能代表了一种有吸引力的治疗策略。为此，研究人员使用了cPLA2抑制剂ASB14780，发现cPLA2的遗传和药理学抑制作用选择性降低致癌PIK3CA介导的致瘤性，而这可通过外源补充AA恢复（图5）。
图5. cPLA2的遗传和药理学抑制作用选择性降低致癌PIK3CA介导的致瘤性
研究人员在进一步评估抑制cPLA2在原发性乳腺癌中的治疗效果是发现，仅当抑制剂和无脂饮食同时使用时，才能在PIK3CA 突变体患者来源的异种移植模型中观察到显著的肿瘤抑制作用，这突出了饮食中限制AA对治疗反应的作用（图6）。
图6. 致癌PIK3CA是临床前模型对cPLA2抑制敏感性的生物标志物
cPLA2抑制和无脂饮食选择性降低PIK3CA 突变体细胞的致瘤性这一观察结果提出了通过改变饮食中的脂肪含量来调节这种反应的有趣前景。饮食脂肪含量的调节和ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸的均衡比例的补充，或在“西方”饮食（富含ω-6脂肪酸）中的补充，能完全消除cPLA2抑制对PIK3CA 突变体肿瘤的治疗益处。致癌PIK3CA至少可以部分地通过调节AA代谢来抑制乳腺癌免疫原性，并且可以通过共同施用cPLA2抑制作用和饮食脂肪限制来逆转这种免疫原性（图7）。
图7. 膳食补充花生四烯酸逆转了PIK3CA突变型肿瘤对cPLA2抑制的敏感性
综上所述，该研究证明了iKnife/REIMS能够根据它们的代谢指纹对临床相关肿瘤特征进行接近实时的预测，为癌症诊断和治疗决策提供了一种新的方法。此外，该研究还揭示了PIK3CA通过激活cPLA2导致AA和和类花生酸的过量产生，富含脂肪酸的饮食限制了cPLA2抑制剂的疗效，因为PIK3CA 突变体肿瘤可能依赖于细胞外脂肪酸的摄取来补偿AA的损失。而采用不含肉类和乳制品的饮食（AA的主要来源）可以显著提高cPLA2抑制剂的敏感性，并有助于恢复肿瘤免疫原性，这为未来的临床试验提供了一条新途径。
