Cell Metabolism：线粒体局部ATP的产生调节内皮细胞脂肪酸的摄取和运输

内皮细胞（EC）构成了所有血管的最内层。毛细管内皮对溶质的运输提供了障碍，诸如糖和脂肪之类的能量物质必须通过这种紧密的屏障运输到周围的组织。骨骼肌和心脏等器官含有连续的内皮，并且严重依赖脂肪酸（FAs）作为能量物质来源。FAs在血液中的流动主要有两种形式：酯化为脂蛋白颗粒中的甘油三酸酯或非共价结合至白蛋白的游离FAs。

无论运输方式如何，FA都必须穿过内皮才能到达基础薄壁组织。能够促进FA导入不同细胞类型的脂肪酸转运蛋白（FATP）的鉴定证实了FA摄取是一种细胞内蛋白调节过程的论点。然而，人们对FATP的调控方式以及它们自身如何介导FA的摄取仍然缺乏了解。

2020年6月，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的相关研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为“线粒体局部ATP的产生调节内皮细胞脂肪酸的摄取和运输”的研究论文，揭示了线粒体ATP驱动了FATPs促进内皮细胞摄取FA的相关机制。

研究人员首先采用荧光FA吸收系统进行了小分子筛选，并确定了氯硝柳胺（niclosamide）可抑制内皮FA的摄取和运输。而随后进行的结构/活性关系（SAR）研究，确定氯硝柳胺的线粒体解偶联是抑制内皮细胞摄取FA的原因（图1）。

图1. 化学筛选确定了氯硝柳胺是通过线粒体解偶联介导内皮FA摄取和运输的有效抑制剂

为了确定线粒体功能的其它干扰是否也影响FA的摄取，研究人员接下来测试了一些已知的线粒体抑制剂。发现电子传递、膜电位或氧化还原状态的任何方面都不能完全解释这些试剂抑制FA吸收的原因。而所有这些干扰因子都有一个共同点，那就是它们抑制线粒体产生ATP。研究人员随即验证线粒体ATP的产生是否是FA摄取的关键驱动因素，结果表明内皮细胞摄取FA需要完整的线粒体电子传递、氧化磷酸化和ATP的产生。在之后的体外小鼠采集器官的研究中，发现氯硝柳胺同样能抑制心肌、肝脏和骨骼肌组织中内皮细胞的FA摄取量（图2）。

图2. 体内和体外摄取内皮FA需要ATP的生产

内皮细胞FA摄取对线粒体ATP生成的要求出乎意料，因为ECs中的大多数ATP来自糖酵解。研究人员进一步探究发现，氧化磷酸化和ATP / ADP转移酶的抑制剂也抑制了FA的吸收，在药物和基因两种途径下，线粒体ATP产生的增加导致FA摄取的增加，与糖酵解或整个细胞ATP无关（图3）。

图3. 特别是线粒体而不是糖酵解ATP的产生是必需的，并且足以促进内皮FA的吸收

FATPs家族参与了调节不同细胞对FA的吸收。研究人员最后探究了FATP在线粒体ATP调节内皮细胞FA摄取中的作用。结果表明，FATP4驻留在内质网（ER）中且位于线粒体附近，依赖于局部产生的线粒体ATP来激活其ATP依赖性酰基辅酶A合成酶（ACS）活性，从而促进FA的摄取（图4）。

图4. FATP4通过依赖ATP和接近线粒体的方式介导内皮细胞FA的摄取

总而言之，该研究发现内皮FA的摄取和运输对高氧化性器官（例如骨骼肌和心脏）至关重要，这一过程出乎意料地依赖于线粒体特异生成的ATP，它局部驱动ACS的形成，从而促进矢量FA 的运输。