SCI TRANSL MED：靶向MDM2依赖性丝氨酸代谢作为脂肪肉瘤的治疗策略

肉瘤约占所有癌症的1％，是由软组织或骨骼发展而来的间充质来源的恶性肿瘤。脂肪肉瘤（LPS）是仅次于胃肠道间质瘤的第二大亚型，占所有肉瘤的15至20％。LPS对经典化学疗法的反应较差，而目前尚无转移性或不切除LPS的治疗方法，LPS患者的中位总生存期为诊断后约15个月。因此，迫切需要用于LPS的其它治疗策略。

最常见的LPS亚型是分化良好的和去分化的LPS（分别为WD-LPS和DD-LPS），其特征是包含MDM2癌基因的系统扩增，它编码p53肿瘤抑制因子的主要负调控因子。但是，在LPS中MDM2系统扩增的分子机制尚不清楚。迄今为止，MDM2的致癌功能主要归因于其泛素E3连接酶活性，该活性将p53靶向蛋白酶体降解。 但是，越来越多的证据表明，其致癌活性超出了p53的调控范围，已有研究显示，p53途径在丝氨酸代谢中的作用至少部分受到MDM2的直接调控。

2020年6月，法国蒙彼利埃大学、图卢兹大学等单位的相关研究人员在《Science Translational Medicine》上发表了题为“靶向MDM2依赖性丝氨酸代谢作为脂肪肉瘤的治疗策略”的研究论文，揭示在LPS细胞中，丝氨酸代谢中与MDM2相关的功能加剧，从而使这些细胞对药物调控MDM2表达高度敏感。这为LPS患者提供了很好的治疗机会。

为了研究MDM2在LPS中的重要性，研究人员首先使用组织微阵列（TMA）分析了人LPS中MDM2的定位，其中包括38种DD / WD-LPS样品和29种其它肉瘤亚型样品。结果表明， MDM2表现出特定的亚细胞定位，并独立于人DD-LPS中的p53募集到染色质中（图1）。进一步研究染色质结合的MDM2在LPS中的作用发现，MDM2是LPS中丝氨酸代谢的主要调节剂，MDM2介导的丝氨酸/甘氨酸代谢控制是维持LPS肿瘤生长的驱动事件（图2）。

图1. MDM2优先位于LPS细胞的染色质中

图2. 丝氨酸代谢受LPS细胞中染色质结合的MDM2调控

接着，研究人员用Nutlin-3A（一种MDM2-p53相互作用的药理抑制剂）处理LPS细胞，可使p53稳定，但通过增加其对染色质的募集作用，出乎意料地增强了MDM2介导的丝氨酸代谢控制（图3），这可能解释了这类MDM2抑制剂的临床疗效差的原因。

图3. Nutlin-3A处理可增强LPS细胞中MDM2的代谢功能

为了规避Nutlin-3A对MDM2相关的代谢功能的影响，研究人员随后评估了SP141的功效，SP141是一种独特的MDM2抑制剂，可触发其降解或干扰新生丝氨酸的合成，从而对染色质结合的MDM2产生遗传或药理抑制作用。结果发现，药理抑制剂SP141抑制MDM2在丝氨酸代谢中的相关功能并影响LPS细胞的核苷酸生物合成（图4，图5）。

图4. 药物抑制剂SP141抑制DD-LPS细胞MDM2相关的核苷酸生物合成代谢功能

图5. 稳定的同位素示踪实验表明SP141抑制DD-LPS细胞中MDM2相关的代谢功能

为了进一步描述LPS细胞中MDM2的代谢功能，研究人员接下来探究了用SP141处理后的细胞活力和IB115 DD-LPS细胞的细胞周期概况。结果表明，SP141对MDM2的抑制会影响LPS细胞中的核苷酸合成，从而导致DNA损伤，并随后部分地通过PARP--1依赖性程序性细胞死亡方式导致细胞死亡（图6）。

图6. SP141抑制MDM2介导的核苷酸合成，从而损害细胞增殖和细胞存活

最后，研究人员评估了该研究结果的临床相关性和针对MDM2相关代谢活性的治疗策略的适用性，研究人员比较了SP141和阿霉素（一种用作原发性LPS一线治疗的化学疗法）在临床相关的患者衍生异种移植模型中的疗效，发现SP141能抑制LPS的生长（图7）。SP141对MDM2的药理抑制是治疗LPS的合适策略。

图7. MDM2相关代谢功能的药理抑制作用抑制LPS的生长。

总之，该研究发现了由染色质结合的MDM2控制细胞代谢是脂肪肉瘤发生的重要驱动因素，为治疗这一癌症类型的潜在策略铺平了道路，目前治疗这一类型的癌症的方法很少。