Cell Metabolism：Toll样受体诱导巨噬细胞脂质体信号特异性重编程

脂质是所有细胞的必需成分，能确保适当的能量，生化和生物物理特性。巨噬细胞是先天免疫系统的关键组成部分，对于清除感染原和细胞碎片、促炎和抗炎程序的产生以及伤口愈合的开始至关重要。模式识别受体（PRR；例如Toll样受体[TLR]）或细胞因子对巨噬细胞的激活可迅速诱导其脂质代谢和能量活动的改变，从而导致需要重新编程脂质稳态以确保巨噬细胞的炎症功能。尽管脂质代谢重编程对于巨噬细胞功能很重要，但目前在信号传导和酶促途径方面的认知仍十分有限，而这些信号和酶促途径可利用不同的促炎信号协调巨噬细胞脂质成分的重塑。

2020年6月，加州大学洛杉矶分校、耶鲁大学、梅奥医学中心的相关研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为“Toll样受体诱导巨噬细胞脂质体信号特异性重编程”的研究论文，揭示了促炎性刺激重塑巨噬细胞脂质体的机制。

研究人员使用鸟枪法结合同位素示踪质谱法来分析由各种Toll样受体（TLR）和炎性细胞因子诱导的巨噬细胞脂质生物合成、输入和组成的变化。脂质组学数据显示，不同TLRs对巨噬细胞的激活以不同但部分重叠的方式重新编程巨噬细胞的脂质组成，表明它们在重塑脂质组成方面的特异性（图1）。此外，研究还发现巨噬细胞的脂质负载会扰乱TLR诱导的脂质体重编程（图2），巨噬细胞的基础代谢状态将是决定巨噬细胞如何响应激活信号重塑其脂质组成的重要决定因素。

图1. 不同的TLR对巨噬细胞脂质组的不同重编程

髓样分化初级应答蛋白88（MyD88）和含TIR结构域的衔接子诱导干扰素-β（TRIF）衔接子蛋白对于获得促炎症免疫效应子功能至关重要，研究人员进一步探究机理，结果表明，MyD88和TRIF-干扰素（IFN）信号驱动脂质体重编程的不同方面（图3），TLR信号会促进不同的脂肪酸合成程序，MyD88-和TRIF-IFN信号通路的相反作用介导了脂质组成的差异性重编程（图4）。

图3. 需要I型干扰素和MyD88信号来驱动脂质体重编程的不同方面

固醇调节元件结合蛋白（SREBP）是在调节脂肪生成中具有明确定义的作用的转录因子，研究人员接着探究了脂质体重编程是否需要SREBPs的参与。研究人员用各种TLR激动剂刺激了SREBP功能丧失的巨噬细胞，并使用稳定同位素示踪法评估了长链脂肪酸（LCFA）的合成。结果发现，MyD88依赖的TLRs通过核因子E2相关因子2（NRF2）和SREBP转录轴重新编程脂质组成，但在此过程中没有发现免疫应答基因1（Irg1）信号转导的证据（图5）。此外，研究还发现单不饱和LCFA（MUFA）的合成终止可延长MyD88介导的炎症（图6）。

图5. NRF2 / SREBP轴设置巨噬细胞的基础和TLR诱导脂肪形成

最后，研究人员应用从这些MS研究中获得的见解，证明了干扰巨噬细胞重塑脂质成分会改变炎症反应，并促进体内对金黄色葡萄球菌攻击的保护作用（图7）。

总而言之，该研究使我们对不同的激活信号如何塑造巨噬细胞的脂质组有了更深入的了解，并表明针对这些变化可以有效地影响宿主防御。该研究的数据将作为正在进行的研究工作的资源，并且未来的系统级研究将基于这些数据来提供对脂质代谢与炎症之间的串扰的全面理解。