Nature Metabolism: 从头合成脂肪酸的遗传相互作用的系统映射确定C12orf49是脂质代谢的调节因子

人们早就认识到癌细胞利用脂质代谢来促进其增殖需求并支持致癌信号。值得注意的是，脂肪酸的从头合成已经成为包括癌症在内的各种疾病的治疗靶标。考虑到代谢途径在应对环境变化时具有高度的缓冲性，基因筛选方法是揭示代谢调节机制的有力策略。了解细胞如何适应从头合成脂肪酸的干扰，有助于识别新的靶向性弱点，为新的治疗策略或生物标记物方法提供信息。

遗传相互作用（GI）网络提供了一种强大的方法，可用于识别基因及其相应途径之间的功能关系。对模型生物中成对GI的系统研究表明，GI经常出现在功能相关的基因之间，并且GI概况组织了功能模块的层次结构。因此，GI映射已成为识别功能模块和注释以前未表征的基因的有效策略，这也激发了人们对利用这些方法对人类基因组进行功能注释的兴趣。

2020年6月，加拿大多伦多大学、美国明尼苏达大学双城分校、加拿大多伦多西奈山医院的相关研究人员在《Nature metabolism》上发表了题为“从头合成脂肪酸的遗传相互作用的系统映射确定C12orf49是脂质代谢的调节因子”的研究论文，系统地绘制了涉及脂质代谢的六个基因的全基因组GI谱图，揭示了与从头合成脂肪酸缺陷相关的遗传脆弱性的细胞过程。

研究人员首先使用全基因组CRISPR筛选系统地对人类HAP1细胞中的GI信息进行探究，该细胞携带脂肪酸合酶（FASN）的功能丧失突变，FASN的产物催化长链脂肪酸的形成。结果FASN突变细胞显示出对脂质摄取的强烈依赖性，这反映在具有与LDL受体途径，囊泡运输和蛋白质糖基化相关基因的阴性GIs中（图1）。

图1. 与FASN基因相互作用的基因组规模鉴定

为了更好地了解新脂肪酸合成的GI格局，研究人员接下来查询了细胞系中其他GI筛选，这些查询细胞系缺乏与脂质代谢有关的其他基因，包括LDLR，SREBF1，SREBF2和ACACA（图2-3），进一步支持了上述功能关系。

图2. 另外5个脂代谢基因的双基因互作查询

图3. GIs揭示了功能丰富的多个层次

在FASN和ACACA谱图中鉴定出的最强的阴性GI之一涉及未表征的基因C12orf49，表明该基因可能在脂质代谢中起作用。 研究人员进一步探究C12orf49的GI谱发现，C12orf49在脂质代谢中具有功能性作用，该功能在多种细胞类型中均得到保留（图4）。

图4. C12orf49的GI谱表明它在脂质代谢中具有功能性作用

最后，研究人员探究了C12orf49对脂质代谢调节的相关机制，结果表明，C12orf49与SREBF2平行，在整个内质网-高尔基体网络中以生长条件依赖的方式定位，并且是作为主要脂质稳态转录因子的完整SREBF2激活所必需的（图5-6）。根据该发现，研究人员建议C12orf49因其在脂质摄取调节中的作用而被命名为LUR1。

图5. C12orf49在ER和高尔基体之间穿梭，并通过调节SREBP2加工来调节脂质摄取

图6. LUR1在ER和高尔基体之间穿梭，并调节SREBF2激活和脂质摄取

总而言之，该研究将GI筛查和转录组学、蛋白质组学和生化研究相结合，揭示了未表征的基因C12orf49在维持脂质稳态方面的新作用。关于脂肪酸从头合成和相关脂质吸收基因的GI资料为研究代谢重新连接和与脂质代谢相关的疾病表型提供了资源。该研究还展示了在同基因细胞系中使用查询突变体进行系统GI谱分析的能力，这种方法可以应用于其他生物过程，为人类基因生成更全面的GI图谱。