Cell Reports: 丙酮酸激酶M2通过增强IL-12p35表达来促进树突状细胞的活化

树突状细胞（DC）是源自骨髓的白细胞，在先天免疫和适应性免疫中都发挥着重要作用，对DC激活的控制一直是研究的热点。除了细胞信号外, DC激活过程中还会发生代谢重编程，糖酵解是必需的，糖酵解的抑制会损害DC的运动和向淋巴结的迁移，并导致抗原肽MHC-II、共刺激分子/受体（CD86/CD40）和促炎细胞因子（IL-6、IL-12和TNF-a）的表达受损。

真核细胞中的糖酵解是由一系列代谢酶驱动的。丙酮酸激酶M2（PKM2）控制着糖酵解的最后一步，是一种具有代谢和非代谢功能的限速酶。值得注意的是，最近的研究表明，在几种免疫疾病的背景下，PKM2参与了DC功能的控制。然而，通过PKM2控制DC激活的机制仍不清楚。

2020年5月，东北师范大学的相关研究人员在《Cell Reports》上发表了题为“丙酮酸激酶M2通过增强IL-12p35表达来促进树突状细胞的活化”的研究论文，揭示了代谢酶PKM2通过上调必需细胞因子的表达促进DCs活化的机制。

PKM2的酶活性与寡聚化状态密切相关，为了探究PKM2在DC激活中的作用，研究人员检查了LPS诱导的DC激活过程中PKM2的活性和寡聚状态。结果发现，随着DC的激活，PKM2活性逐渐下降，且DC的激活需要PKM2脱四聚体化（图1）。

最初被识别为氨基酸代谢酶的PKM2最近被证明可以调节各种类型的肿瘤细胞和巨噬细胞中的基因转录。因此，研究人员接着探讨是否先前观察到的抑制PKM2脱四聚作用的DC中细胞因子，共刺激分子/受体，抗原肽和趋化因子受体的下调可能是由于基因转录受阻。结果表明PKM2在DC激活过程中直接调节Il12p35表达（图2）。

为了充当基因转录的调节剂，主要分布在细胞质中的PKM2需要转移到细胞核中。研究人员接着使用细胞分级分离和免疫荧光检查了PKM2在DC中的分布模式。发现PKM2脱四聚作用可在LPS激活DC的过程中促进其核转运。已知Il12p35表达依赖于关键转录因子c-Rel（NF-kB家族的成员）。进一步研究发现，核PKM2与转录因子c-Rel协同控制DC激活过程中Il12p35的表达（图3）。 

为了探索在DC激活过程中控制PKM2核易位的机制，研究人员随后筛选了几种已知的调节不同细胞类型PKM2核重定位的翻译后修饰（PTMs），结果发现，LPS-JNK-p300轴信号调节K433乙酰化，促进PKM2核移位和c-Rel依赖性Il12p35的表达（图4）。

PKM2的寡聚状态与其酶活性密切相关，酶活性是细胞代谢，特别是糖酵解所必需的，而糖酵解的改变也与DC活化有关。研究人员进一步探究了PKM2对DC活化过程中糖酵解的影响，结果表明， PKM2脱四聚体的阻滞限制了DC活化过程中的糖酵解（图5）。

最后，为了证实PKM2在机体状态中的作用，研究人员建立了LPS处理的小鼠肺炎症模型，并从支气管肺泡灌洗液（BLF）中分离DCs进行进一步的实验研究。结果发现，由PKM2调节的IL-12表达对于小鼠的炎症控制很重要，抑制PKM2去四聚体会损害IL-12的表达，阻碍其体内DC功能。

该研究确定了PKM2是整合代谢重编程与激活DC的基本基因表达的关键调控节点，为DC活化的代谢控制提供了证据，并对Th1功能失调引起的异常免疫反应提供了见解。