Molecular Psychiatry：肠道微生物群通过调节外周和中枢甘油磷脂代谢参与抑郁症样行为的发生

重度抑郁症（MDD）在全球范围内影响着数百万人，造成了巨大的经济和社会代价。目前对MDD病理学的理解主要集中在分子脑功能障碍的各种假说上。然而，基于这些流行理论的抗抑郁治疗仅能缓解约40-50%的MDD患者的症状，这表明现有的假说不足以反映MDD的异质性病理生理机制。因此，探索抑郁症新的潜在分子机制具有重要意义。

非人灵长类动物的肠道菌群与人类的肠道菌群高度相似，一些隶属的猴子能自然表现出类似抑郁的行为，使它们成为研究这些现象的理想模型。胃肠道中含有数千种微生物，它们共同构成了肠道微生物群，越来越多的研究表明，肠道微生物群可以调节健康和疾病的许多方面，微生物群的肠-脑（MGB）轴的变化与抑郁症的发病有关，但这一观察的基本机制仍不清楚。

2020年5月，重庆医科大学附属第一医院的相关研究人员在《Molecular Psychiatry》上发表了题为“在非人类灵长类动物抑郁模型中，肠道微生物组以区域特异性方式调节肠-脑轴甘油磷脂代谢”的研究论文，揭示了肠道微生物群通过调节外周和中枢甘油磷脂代谢参与抑郁症样行为发生的新机制。

研究人员用食蟹猕猴作模型，首先在20个圈舍的300多只猕猴中鉴定出6只典型的抑郁样（DL）猕猴和6只健康对照（HC）猕猴。对入选猴子的行为特征进行录像观察，结果发现，除了食物摄入外，DL组和HC组之间的其余行为均存在显著差异（图1）。

图1. 健康的（HC）与抑郁样的（DL）食蟹猕猴的行为表型

接着，研究人员采用Aβ-多样性分析法测定DL猴肠道微生物组成与对照组相比是否存在显著差异。结果显示，厚壁菌门的干扰是DL猴模型的一个显著特征（图2）。随后利用盲肠粪便样本的全基因组鸟枪测序分析了DL猴子肠道微生物组分，并对DL和HC猴子进行宏基因组比较（图3）。

图2. 健康（HC）与抑郁样（DL）的食蟹猕猴的肠道微生物组差异。

图3. 健康（HC）与抑郁样（DL）的食蟹猕猴的宏基因组物种（MGS）差异

研究人员接着采用加权基因相关网络分析（WGCNA）鉴定微生物模块。确定了宏基因组模块与DL行为之间的三个显著相关性：绿-黄模块（M）（相关系数r=0.7，P=0.01）与蜷缩相关，青色M（r=0.76，P=0.004）与浅青色M（r=0.78，P=0.003）与友好活动相关（图4a）。这些模块中的微生物基因主要属于能量、神经递质、核苷酸和脂质代谢途径。从聚集在脂肪酰、甘油磷脂、鞘脂、甘油脂质和鞘脂代谢上的亚基因组WGCNA模块中识别出的脂质相关途径（图4b）。

图4. 食蟹猕猴的宏基因组模块与抑郁样表型相关

接下来，研究人员进行非靶向代谢组学分析，以检测与MGB轴相关的集群微生物模块内的代谢途径。与之前在亚基因组WGCNA分析中发现的相似，结果表明肠道微生物群的紊乱可能通过调节猴外周和中心脂肪酰、鞘脂和甘油磷脂代谢而导致DL行为的发生（图5）。

图5. 抑郁样（DL）食蟹猕猴代谢组学与行为表型的关系

最后，为了进一步勾勒出哪些典型代谢途径在功能水平上主要受肠道微生物群的调节，研究人员对所有检测到的大脑三个区域（海马体、前额叶皮质和杏仁核）脂质代谢的差异代谢物进行了分析。发现这些不同的脑代谢物主要以区域性的方式被定位到海马体的甘油磷脂代谢中（图6）。提示海马体鞘脂和甘油磷脂代谢的不平衡与DL猴有关。

图6. 抑郁样（DL）的食蟹猕猴中的海马体甘油磷脂代谢紊乱

总之，该研究利用一个非人灵长类动物模型，揭示了肠道微生物群的失调可能通过以特定区域的方式调节肠道-大脑甘油磷脂代谢而参与抑郁行为的发生，加深了我们对肠道微生物群如何参与抑郁症病理的理解。