Cell Metabolism: 通过多组学方法解开小鼠健康和寿命延长的决定因素

每日禁食是一种生活方式的干预，作为促进健康和生存的可行手段，它吸引了公众的兴趣。间歇性禁食激活了哺乳动物进化上保守的途径，以适应食物短缺，从而改善了代谢调节并增强了抗逆性，有效的能量存储和利用，减少了炎症以及去除或修复了受损的细胞成分。

最近一项针对非人类灵长类动物（NHPs）热量限制（CR）研究中所用饮食的小鼠研究发现，虽然饮食组成不影响寿命，但禁食时间和总热量摄入是提高生存率的决定因素。CR对健康和生存的影响是复杂的，然而目前对其潜在的分子机制还了解甚少。

2020年5月，美国巴尔的摩国立卫生研究院、美国威斯康星大学麦迪逊分校等单位的相关研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为“通过多组学方法解开小鼠健康和寿命延长的决定因素”的研究论文，提供了对维持肝功能的代谢和信号途径的见解，揭示了一种改善健康的共享途径模式。

研究人员首先将雄性C57BL / 6J小鼠随机分为饮食成分随意（AL），CR或每天被给予一顿饭（MF）方案下的NIA和WIS饮食组，评估了饮食组成和喂养方式对健康的影响，结果表明，与CR相比，小鼠的身体成分和葡萄糖稳态对MF表现出不同的反应，特别是在喂食NIA饮食时，与AL相比，MF和CR小鼠的代谢状况都发生了深刻变化，而与饮食的组成无关（图1）。

图1. NIA或WIS饮食喂养的饲喂方式对雄性小鼠健康的影响

MF和CR喂养模式都与健康和生存的有益影响相关，为了深入了解其生物学基础，研究人员接着对24个月大的小鼠在AL、MF或CR下喂养NIA或WIS饮食20个月制备的总肝脏样本进行了分子分析。用cDNA芯片分析总RNA样品的转录反应。同时，对同一组小鼠的肝脏进行非靶向代谢组学研究。结果表明，相对于AL，CR赋予的寿命增加涉及肝脏排毒的保护机制的适应和参与，以及氧化还原平衡的维持（图2）。

图2. 肝脏提取物的多组分分析：特定的寿命途径

为了深入了解可能有助于延长寿命的共同结果的途径，研究人员随后寻找与AL不同但与饮食和喂养方式无关的，共同应对CR和MF的因素。结果在CR和MF喂养范例的基础上，研究人员发现了以Gly-Ser-Thr代谢为中心的常见的长寿相关途径（图3）。禁食和提高生存率之间的明确联系似乎深深植根于解毒和维持生命的分子转换、修复/维持和合成机制，这些机制对保护原发性肝功能至关重要。

图3. 肝提取物的多组分分析：主要的寿命途径

两种饮食都显示出CR寿命更长，并且都可以调节“核心”途径。接下来，研究人员进一步探究了肝对MF和CR方案反应的生物学原理。结果支持这样一种观点，即三种喂养方案独立于饮食组成，在与解毒、抗氧化、能量和信号途径相关的关键过程之间具有高度拓扑连接和功能互补性，包括已知影响免疫和炎症的途径和代谢物（图4、图5）。

图4. 肝脏提取物的多组学分析:针对喂养制度的特定和共享的健康保护途径

图5. 饮食结构和喂养方式影响的途径鉴定

上面显示的代谢的大规模重新编程表明，与能量存储和利用有关的营养敏感因素可能与每种饮食和喂养方案的代谢过程同步有关。研究人员随即评估了主要参与者，例如AMPK，SIRT1和NAMPT（烟酰胺磷酸核糖基转移酶），并发现NIA和WIS饮食对这些因素引起了不同的反应。AMPK，SIRT1和NAMPT相互交错，并通过调节Gly-Ser-Thr代谢枢纽，在养分传感和昼夜节律性肝代谢之间形成交叉（图6）。