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Cell Host & Microbe：共生菌的发酵产物调控肠上皮细胞脂质代谢

为什么有的人怎么吃都不胖，是老天眷顾还是减肥有方？最近，发表在《Cell Host & Microbe》的一篇文章揭秘了特定的肠道菌群对肠上皮细胞脂质代谢的调控作用。



成年人的脂质摄入占总热量摄入的30％-40％，西方饮食中的脂质主要是甘油三酯（TG）和少量胆固醇（CHOL）。已经有研究证实，无菌动物被复杂的微生物菌群定植后，肠道对TG和CHOL的吸收增加，肠细胞的脂滴大小和数量均增加，导致血流中脂质浓度增加，肠外组织中脂质积累增多[1]。但特定菌群如何调控肠道脂质代谢仍是未知的。
研究人员利用小鼠肠上皮细胞系m-ICcl2和无特定病原（SPF）的小鼠，分别在体外和体内确定了副干酪乳杆菌和大肠杆菌，及其特定的代谢产物L-乳酸盐和乙酸盐可改变肠道脂质的吸收、储存、氧化和分泌，并阐明了背后的分子机制，对治疗和预防代谢性疾病具有潜在的重要意义[2]。


副干酪乳杆菌通过分泌L-乳酸盐促进脂质存储

副干酪乳杆菌代谢物（分子量<3kDa）可以减少肠细胞脂质的分泌。研究人员通过筛选含有1110个副干酪乳杆菌突变体的文库，发现与野生型相比，碳水化合物代谢突变体会增加肠细胞脂质的分泌。副干酪乳杆菌的葡萄糖发酵终产物主要是L-乳酸盐，分泌浓度比碳水化合物代谢突变体高3-8倍。细胞实验证实，L-乳酸盐是副干酪乳杆菌调节肠细胞脂质代谢的主要代谢物，L-乳酸盐可以诱导肠细胞脂质储存增加，细胞内 TG和CHOL酯增加，脂滴数量和大小增加，脂质分泌减少（图1）。

图1. 副干酪乳杆菌和L-乳酸盐影响肠上皮细胞脂质代谢


接着，研究人员利用SPF小鼠验证了大部分体外研究结果。副干酪乳杆菌和L-乳酸盐刺激肠道脂质储存，与对照组小鼠相比，喂食L-乳酸盐或副干酪乳杆菌的SPF小鼠肠道脂质分泌减少，空肠上皮细胞内脂质含量增加，CHOL酯增加，TG含量不变，血浆中TG含量降低（图2）。


图2. L-乳酸盐、乙酸盐影响小鼠空肠和血浆的脂质代谢


用同位素标记和western blot验证L-乳酸盐促进脂质存储的机制，发现L-乳酸盐通过被动扩散进入肠上皮细胞，在细胞内代谢为乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A，通过抑制脂质氧化，从而诱导脂质在肠上皮细胞中储存。


大肠杆菌通过分泌醋酸盐促进脂质氧化

大肠杆菌的葡萄糖发酵终产物有乙酸盐、乙醇、甲酸盐、L-乳酸盐和丙酮酸盐。细胞实验证实乙酸盐是大肠杆菌调节肠细胞脂质代谢的主要代谢物，乙酸盐可以降低肠细胞脂质积累和分泌，肠道细胞脂质消耗增加，脂滴变小和数量增加，细胞内TG浓度降低和CHOL浓度不变（图3）。

图3. 大肠杆菌和乙酸盐影响肠上皮细胞脂质代谢


同样，SPF小鼠验证了大部分体外研究结果。大肠杆菌和乙酸盐刺激脂质消耗，与对照组小鼠相比，喂食乙酸盐或大肠杆菌的SPF小鼠肠道脂质分泌减少，空肠上皮细胞内脂质含量减少，CHOL酯减少，TG含量不变，血浆中TG含量降低（图2）。同位素标记和western blot验证乙酸盐促进脂质氧化的机制，发现乙酸盐通过被动扩散进入肠上皮细胞，在细胞内代谢为乙酰辅酶A和AMP，随后上调AMPK/PGC-1a/ PPARa信号通路，诱导肠上皮细胞脂质氧化。


该研究揭示了共生菌分泌的乙酸盐和L-乳酸盐作为细胞内信号分子，以不同的方式调节肠道脂质代谢，对治疗和预防代谢性疾病具有潜在的重要意义。比如对于超重、2型糖尿病和动脉粥样硬化患者给予含有L-乳酸盐，乙酸盐或产生L-乳酸盐或乙酸盐的共生菌，可以减少肠道对脂质的有效吸收。相反，对于治疗营养不良的儿童，抑制产生L-乳酸盐或乙酸盐的肠道菌群，可以促进肠道对脂质更有效的吸收。



参考文献：

1. Martinez-Guryn K, Hubert N, Frazier K, et al. Small Intestine Microbiota Regulate Host Digestive and Absorptive Adaptive Responses to Dietary Lipids. Cell Host Microbe. 2018;23(4):458–469.e5. doi:10.1016/j.chom.2018.03.011

2. Araújo JR, Tazi A, Burlen-Defranoux O, et al. Fermentation Products of Commensal Bacteria Alter Enterocyte Lipid Metabolism. Cell Host Microbe. 2020;27(3):358–375.e7. doi:10.1016/j.chom.2020.01.028




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