Cell Metabolism: 甘油三酯通过DRD2神经元对多巴胺相关行为的调控

高能量食物可导致肥胖已经是不可争论的事实，尽管如此，其还是不断地被我们送入口中。它究竟有什么魅力，又是如何致使我们强迫性进食和肥胖的？近日，Serge H. Luquet及其团队给出了新的解读。

在大脑的奖惩回路中，多巴胺的释放调控着进食给我们带来的快感，也就是说，进食过多使人们大脑感受到这种“愉悦感”之后，会进一步激起对食物“持续渴望”的状态以便继续保持这种“愉悦感”。当一些易感人群大脑中的这种奖惩回路被一些物质干扰，“满足感”的阈值降低时，他们就会很容易在享乐主义的驱使下不停地吃吃吃，当摄入超出新陈代谢所需要的食物，就会导致肥胖症的流行。但这又与高能量食物又有什么关系呢？那是因为高能量食物中富含的甘油三酯（TG）就是扰乱大脑奖惩回路工作的“主谋”。该团队研究发现，TG对大脑奖惩回路中表达多巴胺受体2（DRD2）的特定神经元进行干扰，进而影响了依赖多巴胺释放相关的行为表型，如强迫性进食。

研究人员首先在体外细胞膜片钳实验和小鼠脑中特异性释放TG，体外膜片钳实验测定在脑切片纹状体及伏核区DRD1或DRD2-MSNs的静息膜电位和动作电位时长，结果显示TG能选择性地降低了DRD2-MSNs的兴奋性；在带有荧光的 Drd2-Cre小鼠（Drd2启动子诱导表达多巴胺受体神经元的Cre工具鼠）脑中用纤维光度法测定在小鼠脑中的钙瞬变，发现在注入TG的小鼠脑中钙信号衰退明显快于对照组Sal（生理盐水），这表明在体内TG对DRD2-MSNs的兴奋性也有着同样的抑制作用。以上两个实验均证实TG会抑制脑中的DRD2神经元（图1）。因此，当我们摄入大量TG后，如果这些TG不能被很快代谢到正常水平，血液中的TG水平会异常升高，而TG能够穿透血脑屏障从而到达大脑，抑制DRD2神经元活性，进而会使得人们更容易触发“满足感”指令，在这种快感的驱使下会进一步地摄食，从而引发肥胖。

图1. 体外膜片钳实验及体内注射TG。

A. 为DRD1 - tdtomato和DRD2-eGFP转基因小鼠细胞膜片钳记录的矢状位切片和共焦图像显示的背侧纹状体(DS)的DRD1-MSNs(红色)和DRD2-MSNs(绿色)。Scale bars: 50 mm。

B. 为纹状体MSN对系列500 ms电流脉冲电压响应，电流增幅10pa 。

C-F. 为在脑切片纹状体及伏核区DRD1或DRD2-MSNs的静息膜电位和动作电位时长。红色为DRD1-MSNs，绿色为DRD2-MSNs。

G. 为图示用于诱发环境刺激引起的钙瞬变的行为方案。HC = home cage, NC = new cage。

随后，为了进一步验证TG对奖惩系统的调控，研究人员还通过在小鼠脑中特异性敲除Lpl(Lipoprotein lipase,其主要生理功能是将TG降解为脂肪酸和单酸甘油酯)来调控TG，同样证明了TG对多巴胺依赖的行为表现具有调控作用（图2）。

图2. 通过Lpl调控的TG对多巴胺依赖的行为表型的影响。

A. 为在DRD2中敲除Lpl的cko 小鼠和对照组小鼠基因型。

B-C. 为在实验组和对照组的小鼠膜电位测量。

I-J. 为小鼠压力测试。

最后，为了探究在TG对人类大脑奖惩系统的影响，研究人员依据DRD2受体表达的高低将人群分为两类（肥胖相关基因A1表达或不表达组：A1+和A1-），同时对这两类人群进行使用功能性磁共振成像（fMRI）进行脑部记录，来探索这两类人群餐后血液中TG水平对食物气味的感官影响，结果发现：人类血浆中的TGs影响大脑前额皮质的活性。大脑前额皮质是奖惩回路的一个重要反应区域，会将食物的气味和其产生的兴奋性联系起来，餐后血液中TG的水平越高，A1+（即DRD2受体少，奖惩回路易触发）组人群前额皮质对食物气味的反应性就越高即易出现强迫性进食，A1-组人群前额皮质对食物气味的反应性则越低（图3）。这表明在表达A1+基因的人群中，TG也同样影响着大脑奖惩系统。

图3. fMRI采集和探究气味的实验。

综上所述，该研究发现TG可以通过调节DRD2，从而影响多巴胺刺激相关的行为反应；并且人类餐后血液中的TG水平也会调节大脑对食物的判断。这一发现将脂质与大脑奖惩回路中多巴胺敏感神经元的活动联系起来，为长期摄入高脂食物可能导致的奖惩回路失调和强迫性行为提供了新的见解，也解释了肥胖者更容易引起强迫性进食的原因。

参考文献

1. Chloé Berland, Enrica Montalban, Elodie Perrin, et al. Circulating Triglycerides Gate Dopamine-Associated Behaviors through DRD2-Expressing Neurons, Cell Metabolism, 2020.

2. Adams, W.K., Sussman, J.L., Kaur, S., D’souza, et al. Long-term, calorie-restricted intake of a high-fat-diet in rats reduces impulse control and ventral striatal D2 receptor signalling- two markers of addiction vulnerability. Eur. J. Neurosci. 2015.

3. Felsted, J.A., Ren, X., Chouinard-Decorte, F., and Small, D.M.Genetically determined differences in brain response to a primary food reward.J. Neurosci. 2010.