JCB: 通过Sec14样蛋白和脂质激酶对磷脂酰丝氨酸代谢的非典型调节

MCS在两个不同的细胞器之间保持着紧密的贴合，这些结构基本上连接了所有的细胞内的结构。MCS/脂质转运模型在概念上很有吸引力，人们对这种复合物如何控制细胞器之间的脂质流动有着各种不同的猜想，但是仍然缺乏这方面的直接证据。

2020年4月，美国德克萨斯农工大学、以色列魏兹曼科学研究所、中科院遗传与发育生物学研究所的相关研究人员在《Journal of Cell Biology》（影响因子：8.89）上发表了题为“通过Sec14样蛋白和脂质激酶对PtdSer代谢的非典型调节”的研究论文，进一步揭示了酵母Psd2催化PtdSer脱羧制备PtdEtn的内在机制。

鉴于PtdEtn是酵母必需的脂质，研究人员用酵母PtdSer脱羧系统作为MCS功能解析的模型。该PSD统得到的模型假设内胞内体sd2依赖的PtdSer脱羧需要组装一个特殊的内质网-胞内体接触位点，由Psd2、Sfh4/Pdr17 磷脂酰肌醇转移蛋白（PITP）、Stt4-磷脂酰肌醇（PtdIns） 4-OH激酶、内质网定位的VAP-家族系链因子Scs2，以及一种功能性非特征蛋白Pbi1组成，研究人员发现VAP家族蛋白和Pbi1对Psd2通路活性是必需的，而Psd2通路活性不受个体OSH蛋白功能的调节（图1）。

图1. Psd2-MCS的PtdSer脱羧及功能表征。

接着，研究人员发现PtdIns 4-OH激酶活性是Stt4促进Psd2介导的PtdSer脱羧作用所必需的（图2），而PtdIns结合缺陷的Sfh4突变体在体内维持了促进Psd2途径活性的能力（图3）。

图2. Stt4 PtdIns 4-OH激酶活性是具有足够生物学活性的Psd2活性所必需的。

图3. 有PtdIns结合缺陷的Sfh4突变体在体内保留了增强Psd2活性的能力。

随后，研究人员分离出特异性抑制Psd2活性的Sfh4突变体（图4），发现该突变体在体内破坏了与Psd2的有效物理相互作用（图5）。

图4. Sfh4突变体在Psd2通路刺激中特异性缺陷。

图5. Sfh4在体内与Psd2相互作用。

研究人员还探测了Stt4与Psd2的相互作用（图6），认为PtdIns4P是体内与Psd2活性相关的关键磷脂酰肌醇（图7）。

图6. Stt4与Psd2的相互作用。

图7. 在体内，PtdIns4P而不是PtdIns(4,5)P2调节Psd2功能。

关于PtdIns4P内环境平衡如何调节Psd2途径活性，研究人员的观察表明Stt4依赖的PtdIns4P代谢在Psd2的PtdSer脱羧中意外地复杂参与（图8）。Stt4（连同Sac1-PtdIns4P磷酸酶和内质网质膜系链）通过PtdIns4P的稳态机制间接调节Psd2的活性，该机制影响PtdSer对Psd2在空间上的接触。

图8. 体内PtdIns4P与PtdSer稳态及Psd2活性的复杂关系。

总的来说，酵母Psd2催化的PtdSer脱羧制备PtdEtn是由Sec14样磷脂酰肌醇转移蛋白Sfh4通过一种特殊的蛋白相互作用和Stt4-PtdIns 4-OH激酶介导的控制PtdSer对酶的在空间上的接触的非典型机制激活的（图9）。

图9. Sfh4和Stt4通过不同的机制调节Psd2。

该研究结果确定了一个Sec14样的磷脂酰肌醇转移蛋白（PITP）的生物学功能与其体外PtdIns转移活性完全分离的例子，并挑战了关于脂质转移蛋白参与MCS功能的流行功能假设。